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乙肝病毒（HBV）共价闭合环状DNA（cccDNA）在HBV持续感染中起着重要作用 。 虽然已有有效抗病毒药物核苷（酸）类似物（NAs） ， 但慢性乙肝（CHB）仍需要长期使用NAs ， 更多地了解cccDNA ， 靶向cccDNA库的新型化合物开发 ， 是根除持久性cccDNA的潜在方向 。
乙肝沉默cccDNA转录药研 ， 浅谈新应用前景 ， 以及核苷类药物格局
【乙肝沉默cccDNA转录药研，浅谈新应用前景，以及核苷类药物格局】ARC-520 ， 是一种胆固醇结合的siRNA分子 ， 由箭头制药公司（Arrowhead Pharmaceutical）研发 ， 目前已终止 。 在早期HBV转基因小鼠动物实验中 ， 转染的 ARC-520显著调降了HBVDNA和RNA的水平 。 在其2a期临床试验中 ， 具有高耐受性 ， 并在慢乙肝受试者中显示乙肝表面抗原（HBsAg）显著剂量依赖性下降 。 这是全球早期开发的一种沉默RNA（siRNA） 。
表观遗传沉默疗法 ， 是全球另一个设计沉默cccDNA转录的潜在方法 ， 即对cccDNA的表观遗传沉默 ， 可以持久地阻止乙肝病毒转录 ， 从而在功能性治愈HBV的药研方面带来机遇 。 其中 ， 全球以干扰素为代表 ， 已经用于抑制HBV cccDNA的靶点 。 干扰素通过募集 hSirt1 和组蛋白去乙酰化酶 HDAC1 并降低 cccDNA结合的蛋白乙酰化来抑制 HBV cccDNA 转录 。
运用基因编辑技术来沉默cccDNA的表达 。 基因剪刀全球已有三种技术 ， 锌指核酸酶 (ZFNs)、转录激活因子样核酸内切酶 (TALENs) 和 RNA 指导的成簇规则间隔短回文重复序列 CRISPR/Cas 系统 。
ZFN是一种定制的 DNA 核酸内切酶 ， 用于在特定目标位点切割双链DNA ， 随后通过改变切割位点序列来修复它 。 ZFN的机制与另一种基因剪刀相似 ， 并在临床前试验模型中证明 ， 可长期调降HBVDNA的水平 。 同时 ， 将基因沉默疗法与基因编辑相结合的设计 ， 也正用于治疗HBV感染的早期研究中 。
核苷类药物 ， 虽然可以快速调降HBVDNA ， 但在停用核苷类或免疫抑制状态下 ， HBV复制依旧可能恢复 ， 这也说明cccDNA是会长期存在的 。 作为稳定的HBV转录模板 ， 完全灭活cccDNA是全球研究热门课题 ， 但上述新技术的基础研究 ， 估计都还需要很长时间 。 在细胞培养系统中如 ， 三种基因编辑技术应用于HBV治愈 ， 已有研究至靶向与切割cccDNA ， 但还需要克服脱靶、体内递送途径等问题 。
以CRISPR/Cas9系统为例 ， 它是近几年来科研人员最新发现的一种程序化基因组 ， 可通过操纵特定于目标序列的引导RNA来特异性编辑DNA序列 。 相比于ZFNs和TALENs ， CRISPR/Cas9有着更低开发成本的优势 ， 而受到科研人员关注 。 已有研究表明 ， CRISPR/Cas9靶向与切割cccDNA ， 在体外和体内模型中 ， 可抑制乙肝病毒复制与乙肝表面抗原和乙肝核心相关抗原的合成 。
小番健康结语：随着全球针对HBV生命周期更多步骤开发乙肝创新药 ， 药研圈内也有人提出 ， 以核苷类药物比重较高的乙肝药物市场格局是否发生改变？当然 ， 虽然已有许多新技术应用潜在治愈HBV的临床前或已处于临床开发 ， 但相当多候选药物均为联合核苷类的组合疗法 ， 其中不乏siRNA+NA ， siRNA一种新型直接作用抗病毒药物研究方向 ， siRNA联合NA的组合策略 ， 已被证明能够显著调降HBsAg 。
一些新型免疫疗法 ， 如治疗性乙肝疫苗、抗PD-1/PD-L1抗体也多与NA进行联合使用 。 因此 ， 从短期看（3-5年） ， 动摇核苷类为主的乙肝药物格局可能性不高 。 即便现有单一疗法已在强效抑制乙肝表面抗原水平的新型DAA处于2期后半段 ， 进入到3期研究 ， 也还需要数年时间 ， 中间都有较多不确定性 。
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