人类B细胞受体有五种同种型 ， 黄志伟团队解析了人IgG和IgM两种同种型的BCR复合物结构；施一公研究组则报道了人源IgM同种型B细胞受体的电镜结构 。 为获取BCR高分辨率结构信息 ， 两个课题组成功搭建BCR重组表达和纯化系统 ， 并利用冷冻电镜单颗粒技术对几百万个单一BCR颗粒进行成像解析 ， 最终成功重构出原子级分辨率的视图 。
结果发现 ， 两个团队所解析的IgM亚型结构是彼此一致的 ， 这些结构也证实了之前只依靠生化结果推测的结构细节 。 B细胞受体的膜抗体具有熟悉的Y形 ， 两个片段抗原结合
（Fab）
臂通过链接到一个片段可结晶
（Fc）
腿 ， 继而连接到一个跨膜结构域 。
这次研究揭示 ， BCR膜抗体保持其Y形 ， 其中Fab臂保持自由 ， 而Fc部分以1：1的化学计量学与Iga-Igb异质二聚体结合 。 同时 ， 二者之间的装配主要依赖跨膜螺旋间多个极性残基的相互作用 ， 而这些膜内的相互作用在不同物种和不同抗体类别中是高度保守的 ， 这也进一步印证了先前该区域对BCR的组装和功能至关重要这一结论 。
黄志伟团队还解析了IgG1B细胞受体的结构 ， 从而对IgM-BCR和IgG-BCR的结构进行比较 ， 揭示了亚型之间的结构差异以及保守之处 。
相比较IgM-BCR ， IgG-BCR的mIg分子与Igα-Igβ二聚体结合较为松散 ， 更容易出现独立存在于质膜的mIg分子；另一方面也可能为后期IgM-BCR和IgG-BCR信号转导机制上的差异提供了结构学的基础 。
西湖大学研究人员、论文第一作者及共同通讯作者宿强在接受《知识分子》访谈时介绍说 ， 他们团队则得出了未结合抗原的静息状态下人IgM-BCR的3.3埃冷冻电子显微镜结构 ， 分辨率更高 。 此外 ， 他们还揭示了IgM胞外区域三个潜在的表面结合位点 ， 这可能有助于用于疾病干预的治疗性抗体或微型蛋白质的理性设计 。
图4
IgM-BCR复合物的整体结构图
支撑抗体类药物和疫苗研发
宿强等人今年2月向
Science
投稿 ， 半年后发表 ， 整个过程比较顺利 ， 审稿人多对文章的意义持积极、支持的态度 。 宿强说 ， 有审稿人表示 ， 解析B细胞受体复合体 ， 对于理解B细胞的活化过程非常重要；也有审稿人的审稿意见是 ， “这项研究是B细胞生物学的一个巨大突破 ， 值得发表在
Science
。 ”
B细胞受体的组分由德国马普所的MichaelReth实验室于1990年鉴定发表 。 在之后的三十多年中 ， 人们对BCR胞外区如何识别各种抗原并激活B细胞信号通路进行了深入的研究 ， 但作为BCR复合物如何进行组装的分子机制仍然未知 。
既然是免疫学中的基础问题 ， 那么 ， 在过去很多年里 ， 来自全球各地开展免疫学基础研究的科学家们必然也在致力于完成这项任务 ， 为何直到现在才成功？
此前 ， 这的确是一个大家都想解决却未能成功的重要问题 。 黄志伟解释说 ， B细胞、T细胞与其它受体不太一样 ， 它们是单次跨膜的多亚基的受体 ， 所以比一般的受体更复杂而且更不稳定 ， 像GPCR这样的受体是7次跨膜 ， 所以相对而言比较稳定 。
而B细胞和T细胞的受体 ， 连蛋白都很难表达出来 ， 更不要说解析它的结构了 。 他介绍 ， 实际上 ， 对于T细胞受体 ， 在大约30年前 ， 如何解析它的结构就是领域内很火的一个研究热点 ， 当时很多实验室在做 ， 但是一直没有成功 ， 很多人就放弃了 。
一位不愿具名具名的教授指出 ， 如果没有冷冻电镜的飞速发展 ， 使得单分子的成像分析技术如此先进 ， 肯定是做不了这件事的 。 但他也表示 ， 黄志伟等团队之所以能够来做出这些成果 ， 除了技术的加持 ， 也非常依赖于他们实验室在纯化和稳定大分子生物复合物蛋白方面的功力 。
实际上 ， 黄志伟团队的研究方向主要是免疫和神经生物学领域的重要生物大分子的结构与功能的关系 ， 及天然免疫系统激活的新基因及其信号通路 。 而基于在T细胞受体的分子组装、免疫性机制方面的研究 ， 黄志伟曾在2020年获得过科学探索奖 。
宿强也表示 ， 能够取得这个突破 ， 是团队多年在膜蛋白领域内研究和积累的结果 。 比如 ， IgM-BCR本身柔性比较大 ， 他与其他研究人员通过共表达一个pERp1酶 ， 促进二硫键形成 ， 在蛋白质层面将它的结构折叠得更稳定 ， 另外也通过大量的计算尝试 ， 找到一个条件可以解析它最稳定的状态 。
B细胞和T细胞的发现 ， 被认为是现代免疫学的起点 。 最近10年 ， 肿瘤治疗领域最明星的制药成就 ， 便是肿瘤免疫治疗药物 。 与此同时 ， 2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了肿瘤免疫治疗方向 ， 这种治疗的原理正是通过释放被癌细胞抑制的T细胞功能 ， 来达到治疗癌症的目的 。
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