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AASLD2022大会上 ， 美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）科学家带来了有关乙肝病毒衣壳组装调节剂中 HAP CAM1s 的作用机制探索最新进展 。
乙肝药研之初探索 ， 评估罗氏RG7907 ， 以阐明HAP CAM1s作用机制
本研究指 ， HAP I类衣壳组装调节剂通过核心依赖的肝细胞死亡和随后的增殖以清除乙肝病毒感染的肝细胞 。 Aligos公司研究人员介绍 ， 乙肝病毒核心蛋白（HBc）是治疗慢性乙肝（CHB）的一个有吸引力靶点 。 在CHB小鼠模型中 ， I类衣壳组装调节剂（CAM1s）可诱导HBc聚集 ， 并持续减少乙肝表面抗原（HBsAg）的水平 。
到目前为止 ， 其基本机制尚未被阐明 。 本研究中 ， Aligos公司研究人员提出了对HAP CAM1s ， 比如RG7907(核心蛋白变构调节剂RO7049389 ， 罗氏制药公司研发)的作用机制的探索 。 使用RG7907治疗AAV-HBV小鼠 ， 评估其病毒动力学和肝脏生物标志物水平变化 ， 包括血清HBVDNA、HBsAg、HBeAg和ALT 。
小鼠肝内pgRNA、总HBVDNA和AAV-HBV外显体水平也被量化 。 对不同时间点收集的肝脏样本 ， 进行RNAseq和HBc、HBsAg、细胞凋亡（TUNEL）和增殖（Ki67）的免疫组织化学染色 。 在HepG2.117和HBc高表达的细胞系中进行体外机理试验 ， 包括HBc免疫染色、细胞活力和细胞凋亡评估 。
结果表明 ， RG7907诱发了血清HBsAg水平的显著下降 ， 此前曾出现一过性（短暂）ALT升高 。 观察到血清HBVDNA和HBeAg ， 以及肝脏HBVDNA、pgRNA、HBsAg和HBeAg的减少 。 在治疗期间的几个时间点获得的肝脏样本显示 ， HBV阳性肝细胞呈片状损失 。
研究人员也表示 ， 有趣的是 ， 肝内AAV-HBV外显子水平也随着时间的推移而下降 ， 这解释了在治疗结束时 ， 在AAV-HBV小鼠模型中没有再感染的情况下 ， HBsAg持续丢失的原因 。 组织病理学、TUNEL和Ki67染色显示了肝细胞凋亡和增殖的短暂增加 ， 其峰值与HBsAg的最强下降相吻合 ， 并在研究结束时恢复到基线水平 。
肝脏RNAseq证实了与细胞死亡、增殖和免疫学成分有关的转录组特征的上调 。 随后的体外实验证实了 ， RG7907和其他HAPs在长期处理后诱导细胞凋亡 ， 但仅发生在HBc存在的情况下 。 HBc依赖的CAM1诱导细胞死亡（CCD）机制 ， 在HBc高表达的细胞中得到了证实！
综上所述 ， 研究人员给出结论是：HAP CAM1s诱导HBc聚集 ， 从而触发可控水平的肝细胞凋亡 ， 仅限于HBc表达的细胞 。 代偿性肝细胞增殖导致AAV-HBV外显体的额外损失 。 这两种机制的结合 ， 可能辅之以免疫反应 ， 导致HBV阳性细胞的持续损失 。 这代表了一种有吸引力的功能性治愈CHB方案机制 。
【乙肝药研之初探索，评估罗氏RG7907，以阐明HAP CAM1s作用机制】小番健康结语：RG7907(RO7049389）是罗氏制药公司科学家研发的一类核心蛋白变构调节剂 ， 也是本研究中 ， 研究人员所评估的药物 。 研究人员想要表达的意思是 ， RG7907是HAP I类衣壳组装调节剂中比较有代表性的药物 ， 通过在动物实验评估它的机理 ， 可以深入了解HAP I类衣壳组装调节剂的作用机制 。
