人民日报健康客户端记者 张赫 实习记者 侯佳欣
当地时间11月14日 ， 制药巨头罗氏发布消息 ， 其在研的阿尔茨海默病药物（ganteneruma） 三期临床研究失败 。 临床试验现死亡病例 ， 治疗阿尔茨海默药物研发难在哪？首都医科大学宣武医院功能神经外科副主任胡永生告诉人民日报健康客户端记者 ， 由于发病机理不清 ， 阿尔茨海默病很难去做针对性治疗 ， 这也是导致其药物研发频频遇挫的主要原因之一 。
在加拿大温哥华附近的新西敏市 ， 阿尔茨海默患者在画廊中展示自己的画作 。 新华社图
研发“黑洞”：数十年来没有明显突破 阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的老年神经系统退行性疾病 。 据2021年世界卫生组织（WHO）发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》显示 ， 目前有超过5500万人患有痴呆症 ， 预计到2030年将上升到 7800万人 ， 到2050年时则将达到 1.39 亿人 。
抗阿尔茨海默病药物一直都是全球药企的研发“黑洞” ， 几十年投入巨大且收效甚微 。 礼来、辉瑞...再到如今的罗氏 ， 又无一例外折戟沙场 。 强生与辉瑞联合研发的Bapineuzumab及罗氏Gantenerumab ， 分别于2012年和2014年止步于临床试验III期；2016年 ， 被称之为“阿尔茨海默症特效药”的LMTX同样在III期临床试验时以失败告终；2018 年 ， 礼来和阿斯利康宣布停止针对阿尔茨海默病的口服抑制剂Lanabecestat的Ⅲ期临床试验 。
再到如今 ， 罗氏宣布阿尔茨海默病新药三期临床失败 。 早在2014年 ， 罗氏就启动了gantenerumab的首次三期试验 ， 但在当年年底因中期分析显示“干预无效”而提前停止 。
“在治疗阿尔茨海默领域的药物研发上 ， 这种情况并不罕见 。 ”北京市丰台中西医结合医院原神经内科主任肖蕾对人民日报健康客户端记者表示 ， 数十年来 ， 关于这种疾病的研究一直没有明显突破 ， 参与研发的企业大多走向失败 。
超千亿美元投入 ， 千余项试验开展 ， 至今无一治愈疗法 ， 这是阿尔茨海默药赤裸裸的现状 。 据美国制药行业协会2018年12月份报告数据显示 ， 1998至2017年共146项阿尔茨海默病药物临床试验失败 ， 多家大型药企2000年以来共投入约6000亿美元 ， 多数打了水漂 。
挑战在哪？专家：发病机理复杂 “由于阿尔茨海默病的发病机理非常复杂 ， 截至目前 ， 医学界仍未完全破解其发病原因 。 ”胡永生告诉健康时报记者 ， 该病是一组退行性疾病 ， 在多种因素的作用下才发病 。 从研究来看 ， 该病的可能因素和假说多达30余种 ， 如家族史、头部外伤、病毒感染等 。
肖蕾也表示 ， 多年来 ， 阿尔茨海默病药物研发主要基于一个该领域最被认可的“假说”——Aβ沉积 。 该理论认为 ， 脑部的Aβ异常沉积 ， 可能会引发Tau蛋白异常过度磷酸化、神经递质紊乱以及氧化应激等系列级联反应 ， 导致神经元受损 ， 引发痴呆症 。 相应地 ， 阻止Aβ沉积被认为是最可靠的治疗策略 。
“事实上 ， 科学界针对这一假说的怀疑从未停止 。 ”肖蕾称 ， 今年7月 ， 美国《科学》杂志发布了题为《学术界污点？》的长篇调查报道 ， 指出阿尔茨海默病领域一篇16年前的重要奠基性研究论文涉嫌造假 ， 威胁到该领域的主流理论Aβ沉积 。
“阿尔茨海默病早期症状不是特别典型 ， 很容易被忽视 。 当出现较为明显的症状时 ， 通常已经出现了器质性的变化 ， 这种进展是很难逆转和治愈的 ， 往往只能通过治疗延缓其进展 。 ”胡永生表示 ， “目前采用的治疗主要是改善患者的认知功能 ， 再配合一些营养神经的药物 ， 防止其病情加重 ， 并不能根除病因 。 ”
随着我国老龄化程度的加深 ， 出现认知障碍的老年人口数量也在快速增长 。 阿尔茨海默病是认知症当中最常见的类型 ， 占认知症所有病例的60~70% ， 在老年人群中发病率也越来越高 。 在这种背景下 ， 对于新药物和新疗法的需求也更加紧迫 。
“尽管研发脚步从未停止 ， 但突破性进展仍未出现 。 ”在胡永生看来 ， 阿尔茨海默病药物的研发仍面临不少挑战 ， 除了周期长、投资大、风险高 ， 最重要的是疗效不明确 。 导致其的原因可能有：没有找到精准有效的靶点、缺乏很好的动物模型等 。 从这一点看 ， 想要在该药物的研发上实现较大突破 ， 未来仍有很长的路要走 。
参考资料：
①世界卫生组织（WHO） ， 《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》
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