JAK抑制剂治疗特应性皮炎的药效差异( 二 ) _耐受性

AD中的JAK抑制剂
JAK抑制剂是针对JAK家族一个或多个成员的小分子。阻断这些细胞内转录因子， JAK抑制剂可以发挥多种抗炎、免疫抑制和抗增殖特性。

表1 用于治疗特应性皮炎的JAK抑制剂列表
Tofacitinib和ruxolitinib抑制多种JAK的亚型，而第二代的JAK抑制剂表现出更选择性的作用谱，阻断细胞因子介导的信号范围更窄。
几种JAK抑制剂最近已经开发出来，目前正在研究用于治疗AD 。这些药物有些是局部应用，有些是口服，或者两者兼有（表1）。
口服JAK抑制剂
巴瑞替尼：巴瑞替尼（baricitinib）是一种口服小分子药物，是JAK1和JAK2的选择性抑制剂。 2017年，该药物首次获批用于治疗中度至重度类风湿性关节炎。最近，该药物在欧洲和日本获得批准，用于成年人中度至重度AD ，每日口服剂量为4毫克和2毫克，但在美国没有批准。
baricitinib选择性抑制JAK1和JAK2 ，其半最大抑制浓度（IC50）分别为5.9和5.7 nmol/L 。它对TYK2和JAK3也有抑制作用（IC50为53和560 nmol/L）。
通过抑制JAK1和JAK2 ， baricitinib抑制Th2细胞因子，如IL-4 IL-5 IL-13和IL-31 ，这些是AD病理生理中的关键细胞因子，但它也干扰IL-6 IL-12 IL-20 IL-22 IL- 23和干扰素(IFN)-γ的信号转导。
在体外试验中， baricitinib已被证明可以通过抑制Th1和Th17的分化以及IL-6诱导的STAT1和STAT3的磷酸化来调节先天和适应性免疫系统。
在Th2标志细胞因子（IL-4 IL-13 IL-31）刺激的人体皮肤等效模型中， baricitinib减少了AD相关的病理改变（包括角化细胞STAT3表达），并增加了FLG的表达。
此外，在AD病变皮肤中， baricitinib在不同时间点降低了表皮角质形成细胞中磷酸化的STAT3（pSTAT3）表达，这反映了AD病变的临床改善。
在健康志愿者中进行了两项I期研究，以评估巴瑞替尼单剂量或多剂量上升时的药代动力学和药效学特性。
口服baricitinib与全血中IL-6诱导的STAT3磷酸化的抑制相关，且具有剂量和时间依赖性，最大抑制发生在给药后1-2小时， baricitinib给药后16-24小时可恢复基线STAT3磷酸化。此外，绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）以剂量相关的方式下降，在给药后8小时达到峰值，在给药后12-24小时恢复基线值，这可能由中性粒细胞边缘效应解释。相反，绝对淋巴细胞计数（ALC）在给药后6h达到峰值，在给药后24h降至正常值。
Upadacitinib：Upadacitinib（ABT-494）是一种口服选择性JAK1抑制剂，被批准用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和AD 。
Upadacitinib是一种可逆的ATP竞争抑制剂，对JAK1的选择性远高于JAK2、JAK3或
TYK2（IC50为0.045、0.109、2.1和4.7 μmol/L）。
在体外，该药物能有效抑制与JAK1炎症级联相关的细胞因子信号，如IL-6和IFN-γ 。相反， upadacitinib对涉及JAK2和JAK3的细胞因子信号传导的影响最小，如促红细胞生成素受体信号传递，这对造血至关重要，以及IL-15信号传递，这对NK细胞稳态至关重要。
评估STAT磷酸化的抑制作用， upadacitinib显示出对四种JAK1依赖性细胞因子（IL-6 oncostatin M IL-2和IFNγ）介导的信号的强大抑制活性。对这些细胞运动信号的抑制作用是对红细胞生成素信号的抑制作用的60倍，而红细胞生成素信号仅依赖于JAK2 。通过测定人血细胞中IL-6信号抑制也证实了这种强烈的抑制作用：在CD3 +T细胞人群中， upadacitinib的IC50值为0.207 μM ，在CD14+单核细胞人群中为0.078 μM 。
在一项针对健康志愿者的研究中， upadacitinib以剂量和浓度依赖的方式分别抑制了IL-6和IL-7诱导的STAT3和STAT5的磷酸化。
在一项针对AD患者的IIb期研究中，也评估了upadacitinib的药效学性质。每日口服剂量为15或30毫克，对表皮增生和皮肤炎症有显著的剂量依赖性改善。据报道，与安慰剂相比，表皮厚度、K16免疫反应性和Ki67细胞计数减少，树突状细胞（CD11c+和FcεR1+）和CD3 + T细胞数量减少。这些组织学改变以及绝对嗜酸性粒细胞计数（AEC）的显著减少与临床改善有关。值得注意的是，与安慰剂组相比， upadacitinib组在抗原特异性IgE水平上没有检测到统计学上的显著差异。
Abrocitinib：Abrocitinib（PF-04965842）是一种口服的选择性JAK1抑制剂，最近获得EMA和FDA批准，用于治疗中度至重度AD的成人。
在生化分析中， JAK2（28倍）、JAK3（>340倍）和TYK2（43倍）对JAK1具有很强的选择性。在细胞分析中，它优先抑制依赖于JAK1的细胞因子诱导的STAT磷酸化，保留由JAK2/JAK3或JAK2/TYK2对诱导的信号传导。

JAK抑制剂治疗特应性皮炎的药效差异( 二 )

推荐阅读

如何找寻自我

缝纫机调线器怎么安装平车方法如何

强组词强字组词

火笋鸡翅的做法（增肥食谱）

闺女生日快乐祝福语朋友圈

LV请来潮牌设计师做艺术总监，看中的是啥

老虎豆怎么做好吃老虎豆图片怎样弄来吃

暖气有流水声是什么原因

皮球是什么体

手机怎样开通QQ空间

男生发mua说明 mua是什么意思

手指盖凹陷怎么回事

对自己的生活失去掌控咋调整

小米10s怎么没有月亮模式

我想找个偏僻的地方搞养殖！有没有推荐的地方？

南京养老金认证上门服务怎么申请南京市养老金认证

如何评价猪场阉割猪？

最后一个字是豹的成语

泰山散酒怎么样

猫发情的声音(猫发情的叫声)