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特应性皮炎（AD）是最常见的炎症性皮肤病 。 尽管疾病负担高 ， 但治疗方案有限 。 AD发病机制中的大多数关键介质都通过JAK/STAT信号通路发挥作用 。 第一代JAK抑制剂 ， 即tofacitinib和ruxolitinib ， 可以抑制JAK多种亚型 ， 而第二代的JAK抑制剂对特定的亚型表现出更强的选择性抑制作用 。
不同的JAK抑制剂具有不同的选择性 ， 这也影响了其药效、疗效和安全性 。 由于AD信号中的许多关键细胞因子通过JAK1发挥作用 ， 选择性抑制JAK1可能是有效的 ， 避免同时抑制JAK2和JAK3依赖的通路 ， 这可能与安全性有关 。 因此 ， 选择性JAK1抑制剂可能是AD很有前途的治疗药物 ， 因为它们可能会避免JAK抑制剂的脱靶效应 ， 特别是与血液学特征相关的副作用 。
AD是一种常见的免疫介导性皮肤病 ， 病程长 ， 发病机制多因素 。 它影响越来越多的患者 ， 在世界范围内 ， 成人患病率为3%至10% ， 儿童患病率为25% 。
图1 急性和慢性特应性皮炎的组织学表现
该疾病的临床特征为瘙痒性湿疹性病变 ， 主要累及屈曲区、面部、颈部和远端肢体 。 AD的病理生理学尚未完全阐明 ， 尽管已知遗传和环境因素之间的综合相互作用 ， 导致表皮屏障破坏 ， 共生皮肤微生物群失调 ， 免疫反应的改变 ， 导致疾病的发生和/或恶化 。 过敏性的皮肤外表现可能包括食物过敏、哮喘、结膜炎和鼻炎 ， 在免疫学上表现为2型炎症的异常激活 。 特异反应性条件的家族史是AD最强的危险因素之一 ， 证实了遗传易感性的致病相关性 。 特别是 ， 基因易感性包括角化细胞分化蛋白的基因突变 ， 如聚丝蛋白（FLG）或loricrin（LOR）和2型炎症介质 ， 包括IL-4和IL-13 。
此外 ， 环境因素在AD发病中的作用早已被讨论 。 主要的危险因素包括城市环境 ， 以及紫外线照射过低或气候条件干燥 。 此外 ， 儿童时期接触感染因子较少被认为会增加对特应性疾病的易感性（hygiene hypothesis） 。
图2 AD的几种诱因
皮肤表现通常可能与持续和严重的瘙痒以及睡眠障碍有关 ， 这些对患者的生活质量造成有害影响 ， 影响社会和情感功能 ， 并损害工作活动和造成社会孤立 。 面部、颈部、手和生殖器等敏感部位的发病也可能是加重污名化和社会孤立的另一个因素 。 尽管该病负担沉重 ， 可用于AD的治疗方案有限 ， 且控制该病的效果也只有部分令人满意 。 因此 ， 仍有相当比例的AD患者的治疗需求未得到满足 。 对AD发病机制中涉及的免疫途径的更好的了解促进了新靶点的发现和阻断可溶性细胞因子、它们的受体或细胞内信号转导的治疗药物的开发 。
AD的免疫发病机制
AD传统上被认为是T辅助性（Th）2介导的疾病；然而 ， 该疾病的免疫图谱要复杂得多 ， 最近已扩展到2型炎症和其他炎症途径 ， 包括Th22、Th17、Th9和Th1 ， 它们有助于AD的发病 ， 尽管强度不同 。 2型炎症包括先天（即先天淋巴样细胞[ILC
2、肥大细胞、嗜酸性粒细胞）和适应性（即Th2、T cytotoxic 2）免疫细胞 ， 产生IL-13、IL-4、IL-5和/或IL-31 。 这些免疫细胞可以被角化细胞和其他组织细胞的趋化因子募集和激活 。 免疫细胞浸润的结果是2型细胞因子的总体增加 ， 这与病理相关 ， 因为（i）它们诱导并维持皮肤炎症；（ii）刺激浆细胞中IgE类的转换；（iii）损害角质形成细胞分化和表皮屏障功能；（iv）调节瘙痒感 。 虽然疾病的急性期以主要的Th2微环境为特征 ， 但向慢性期的进展伴随着Th1、Th17和Th22介导的反应逐渐上调 。
大多数参与AD发病机制的可溶性介质通过结合特定跨膜受体发挥作用 ， 随后通过JAK信号转导和转录激活因子（STAT）途径启动细胞内信号 。
AD中的JAK/STAT信号通路
JAK/STAT途径是受体介导的信号转导的范式 ， 参与几个关键的生物学过程 ， 包括细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节（图3） 。
图3 JAK/STAT通路参与细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节等多个过程
JAK家族由四种细胞质酪氨酸激酶组成：JAK1 JAK2 JAK3和TYK2 ， 而STAT成员（STATs）由七个异构体表示：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A/B和STAT6 。
超过50种可溶性介质通过JAK-STAT通路发出信号 。 细胞因子与受体亚基结合并产生二聚 ， 通过细胞内受体结构域的磷酸化激活JAKs ， 为STATs创建一个docking位点 。 STATs包含一个特定的SH2 (srchomology 2) ， 磷酸化酪氨酸结合域 ， 它可以调节多种信号通路 ， 进入细胞核并作为转录因子 。 由于JAK/STAT通路在调节大量免疫功能方面的作用 ， 在许多慢性炎症性皮肤病中已经研究了JAK/STAT通路 ， 在其中一些疾病中已经取得了治疗成功 ， 如AD、银屑病、白癜风和斑秃 。 许多关键的细胞因子参与了AD的发病 ， 如IL-4 IL-13、IL-31和TSLP ， 它们通过激活JAK/STAT途径发挥作用 。 （图3）
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