JAK抑制剂治疗特应性皮炎的药效差异( 三 ) _耐受性

一项I期首次人体试验剂量递增研究用于评价Abrocitinib在健康受试者中的药代动力学和药效学特性。据报道，从第4天到第10天， Abrocitinib100mg和200mg每日两次的中性粒细胞计数较基线下降，在治疗中断后很快恢复到基线水平。也描述了网织细胞计数的减少，以及平均血小板体积的减少和淋巴细胞计数的增加，这些都不被认为与临床相关。
在AD患者中， Abrocitinib治疗与血清炎症生物标志物（IL-31、IL-22、嗜酸性粒细胞计数、胸腺和活化调节趋化因子[TARC
）剂量依赖性降低相关。 JAK1信号的抑制是通过NK细胞计数和IFNγ诱导蛋白10（IP-10）的减少来证实的。停药后这些变化是可逆的。 Abrocitinib开始治疗2周后，平均ALC增加， 9个月后恢复到基线水平。然而，大多数患者的ALC维持在参考范围内。此外， Abrocitinib治疗与B细胞计数的剂量相关的增加和NK细胞计数的剂量相关的减少有关。
在同时接受200mg和100mg阿溴替尼治疗的患者中检测到血小板计数减少，尽管与临床无关，但200mgAbrocitinib组中有一名患者除外。第4周出现最大下降，此后逐渐恢复到正常水平。
在Abrocitinib治疗的前4周，高级别血小板减少的风险降低了近50% ，并保持稳定直到治疗结束。此外，服用Abrocitinib100和200 mg ，超过12周的治疗期，与≥2级血小板减少症（≤75000platelets/uL）的预期发生率分别为0%和2.7%相关。
局部JAK抑制剂
Ruxolitinib：Ruxolitinib是JAK1/2的第一代抑制剂， FDA批准以不同的口服剂量治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症和急性移植物抗宿主病。
最近， 1.5%Ruxolitinib乳膏，每日两次，在非免疫功能低下患者(>12岁)中获得了短期(8周)和非连续治疗轻中度AD的FDA适应症，这些患者没有使用其他局部疗法充分治疗。
【JAK抑制剂治疗特应性皮炎的药效差异】Ruxolitinib是能有效抑制JAK1和JAK2的抑制剂， JAK1/2的IC50< 5 nM ，对TYK2和JAK3的选择性适中[JAK3的IC50导致>400 nM
，进而抑制多种细胞因子调节的促炎活性，如IL-23和干扰素(IFN)-γ 。
Ruxolitinib乳膏的疗效在皮炎的实验模型中得到证实。例如，在TSLP诱导的小鼠皮炎模型中，鲁索利替尼乳膏已被证明可以通过调节参与JAK-STAT信号通路的基因表达，包括IL-33、IL-4Rα、IL-7R、JAK1、JAK3、STAT1、STAT3、STAT5A/B和STAT6 ，来改善症状。给药Ruxolitinib乳膏剂量依赖性减轻耳部肿胀，减少耳部引流淋巴结的免疫细胞浸润，即Th2和Th1细胞。
在另一种AD小鼠模型中，局部给药Ruxolitinib乳膏降低了STAT3磷酸化和随后的水肿、淋巴细胞浸润和角质形成细胞增殖，并抑制了皮内IL-23和TSLP刺激引起的组织炎症。
此外，在Gottingen小型猪进行的28天毒理学研究中，鲁索利替尼外用耐受性良好，没有引起任何临床或组织病理学改变。值得注意的是，未见表皮萎缩报告(更可能与局部应用类固醇有关) 。这些结果在另一项实验中得到证实，在Gottingen小型猪中每日两次使用鲁索替尼乳膏(最高1.5%) ，持续9个月，未发现与任何不良反应相关。
Delgocitinib：Delgocitinib（JTE-052）是第一代外用泛JAK抑制剂（JAK1/2/3和Tyk2），由日本当局批准，配方为0.5%和0.25%的药膏用于治疗AD 。
在几项研究中评估了Delgocitinib的药效学。体外酶促活性测定显示， JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2的IC50值分别为2.8、2.6、13和58 nM ，对所有JAK亚型均具有显著的抑制活性，且具有ATP竞争性。
在体外， delgocitinib降低了T细胞、B细胞、单核细胞和肥大细胞的活化，抑制了IL-2、IL-6、IL-23、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IFN-α信号的表达，以及Th1-、Th2-和Th17衍生细胞因子的产生。在人皮肤等效模型中研究了Delgocitinib对角质形成细胞分化和皮肤屏障功能的影响，显示FLG和LOR mRNA表达水平的恢复。抑制IL-4/-13诱导的STAT3磷酸化。
此外，局部给药JAK抑制剂通过增加AD小鼠模型和移植人皮肤的免疫缺陷小鼠中FLG和自然保湿因子（NMF）的生成，改善了皮肤屏障功能。
在另一项研究中， 0.3%或3%的delgocitinib软膏局部应用改善了AD小鼠模型中半抗原诱导的慢性皮炎，并以剂量依赖性的方式降低了组织病理学变化的严重程度，比他克莫司软膏更有效。值得注意的是， delgocitinib软膏不会引起皮肤萎缩。
最后，一项针对健康志愿者的I期研究通过photo-testing和patch-testing评估了delgocitinib的安全性和耐受性。据报道， 0.3%和3% delgocitinib软膏的AEs均为轻微的AEs ，耐受性较高。

JAK抑制剂治疗特应性皮炎的药效差异( 三 )

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