胆固醇百年研究：降血脂的他汀类药物对什么人合适？药

药，吃还是不吃，这不是一个简单的问题，需要仔细权衡利弊。

撰文 | 史隽

20世纪70年代，日本化学家Akira Endo从霉菌 (Penicillium citrinum) 中分离出来第一个他汀类的降血脂药：美伐他汀 (mevastatin ， compactin ， ML-236B) ，一个HMG-CoA reductase抑制剂。美伐他汀的临床试验于20世纪70年代末在日本进行，但从未上市。

1987年，首个人类使用的他汀类药物洛伐他汀 (lovastatin) 被FDA批准上市。

随后有6种他汀类药物陆续上市，其中最著名的就是美国辉瑞公司的立普妥 (Lipitor) ，是1992-2017年间全世界销售额最高的药物。

人体内合成胆固醇需要一个重要的酶HMG-CoA reductase ，他汀类药物的基本作用机理就是抑制这种酶，从而抑制胆固醇的生成，降低体内胆固醇。不过，现在还出现了越来越多的证据，表明他汀类药物还可能通过别的机制起作用[1, 2] 。

下面表格就列出了目前市面上的7种他汀类药物的品牌名和仿制药名。其中阿托伐他汀和辛伐他汀也用于组合产品中，例如表格最后两行里的Caduet是阿托伐他汀和氨氯地平 (一种钙通道阻滞剂) 的组合，而Vytorin是辛伐他汀和依泽麦布 (一种肠道胆固醇吸收抑制剂) 的组合。

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根据美国疾病预防控制中心 (CDC) 的统计数据， 2015年-2016年， 50％的≥60岁的男性和38%的≥60岁的女性正在服用降低胆固醇的药物。

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图1：美国CDC统计的各个年龄段服用降胆固醇药物的人数的百分比。统计显示，需要服用降胆固醇药物的人数随着年龄增长而显著增加，大部分服用者在40岁以上。

他汀类药物的广泛使用也开辟了新一轮的争议：降胆固醇的他汀类药物到底有健康益处么？谁需要服用？医生们是不是过度使用他汀类药物了？

他汀类药物的疗效

一个堪称心脏病学里程碑的临床试验The Scandinavian Simvastatin Survival Study (简称4S试验) 证明了他汀类药物在降低冠心病患者的胆固醇水平和心血管疾病风险的有效性[3] 。

下面表格将4S试验的结果和上一篇提到的“冠状动脉一级预防试验 (Coronary Primary Prevention Trial (CPPT))” 的结果进行比较。 4S试验用的是辛伐他汀 (simvastatin) ，而CPPT用的是消胆胺 (cholestyramine ，一种能够阻止肠道重新吸收胆固醇并促进它排泄的化合物) 来降低血液里胆固醇的含量[4] 。

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*备注：RR俗称Risk ratio 。用“由心血管疾病造成死亡的风险率”那行做例子说明。如果RR=1表示对照组和用药组因为心血管疾病造成死亡的风险率相同。 RR = 0.58 是点估计 (point estimate)：和不吃药的对照组相比，吃药以后因为心血管疾病造成死亡的风险率降低了42% (1-0.58)；点估计可以接近但是永远不会是真的风险率。 95% CI (95% 置信区间) ：根据统计数据有95%的信心真正的风险率在这两个数值之间。因为95% CI不包括1 ，所以可以确定风险降低了。

4S试验证明了对有冠心病史的患者，辛伐他汀不仅可以有效地降低血液里的胆固醇，而且降低了心血管疾病死亡率和全因死亡率。对女性和60岁以上患者的效果都很显著。

那么对于还没有得过心血管疾病，但是有高风险会得的人群，他汀类药物的预防效果怎么样呢?

2008年的JUPITER试验发现服用他汀类药物能够将心脏病发作的风险降低54％，中风的风险降低48％ [5] 。

随后有26项临床随机试验，都证明了他汀类药物的益处。有许多综合荟萃分析总结了这些临床试验的数据。 2010年的一个荟萃分析的质量比较高[6] ，它用了这26项试验里170000位患者的数据，结论和美国国家预防医学工作小组 (US Preventive Services Task force ， USPTSF) 基本一致[7]：他汀类药物通过降低低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇，不仅可以降低心脏病的发作和中风，还可以降低因为任何原因的死亡率。

他汀类药物的争议

尽管有这么多的数据证明他汀类药物通过降低血液里的LDL胆固醇可以减少心血管疾病的病发率，但是还是有人质疑它是通过降低血液中高水平的LDL胆固醇起作用的。

其中一个比较有根据的论点是：也许他汀类药物的益处与降低血液里LDL胆固醇的能力无关, 而是别的多效作用 (pleiotropic effects) 起作用。例如，他汀类药物可能有抗炎作用，从而预防心脏病发作。