乙肝Toll样受体亚家族，检测HBV颗粒，内吞后内体中核酸
曾经介绍了全球拟应用于开发乙肝治疗新药靶点之一：Toll样受体激动剂 ， 如TLR3、7、8和9 ， 怎样理解这些Toll样受体激动剂在乙肝治疗方向的潜在开发价值和作用机制呢？小番健康认为 ， 若要详细介绍这些 ， 必须先认识一下乙肝病毒感染和宿主天然免疫之间的联系 。
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乙肝Toll样受体亚家族 ， 检测HBV颗粒 ， 内吞后内体中核酸
我们把这项靶点称为Toll样受体亚家族 ， 是目前一种治疗乙肝新途径 。 所谓的先天免疫 ， 是人体抵御包括病毒在内的微生物病原体的第一道防线 。 病毒感染 ， 可通过2种不同的信号通路诱导I型干扰素（IFN-α和IFN-β）和其他促炎细胞因子 。 当前 ， 科学家使用Toll样受体亚家族来检测乙肝病毒颗粒 ， 内吞后内体中的HBV核酸（观点及下图表：来自Viruses） 。
这些TLR定位在特殊细胞类型的内质体膜 ， 比如浆细胞样树突状细胞（pDCs） ， 它们再负责招募衔接蛋白MyD88或Toll样受体接合器分子1（TRIF）来激活蛋白激酶 ， 包括核因子-κB激酶（IKK）复合物的抑制剂（由IKKα、IKKβ组成 ， NEMO/IKKγ）和IKK相关激酶（TANK结合激酶1（TBK1）和核因子κB激酶亚基epsilon抑制剂（IKKε）） 。
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IKK复合物磷酸化核因子κB亚单位1（NF-κB）抑制剂（IκB）并通过泛素蛋白酶体途径靶向IκB降解 ， 进而允许NF-κB进入细胞核 ， 并诱导大量参与免疫与炎症反应的基因 。 在今年2020年3月5日科学杂志《Viruses》上 ， 我国科学家与埃及亚历山大市科学研究和技术应用总城遗传工程和生物技术研究所核酸研究部合作发表的论文 ， 曾经有过对使用Toll样受体亚家族的介绍：
科学家认为 ， TBK1和IKKε磷酸化IFN调节因子 ， IRF3或IRF7 ， 导致其二聚化和核移位 。 核IRFs、NF-κB和其他转录因子形成一个增强子体复合物 ， 以激活干扰素的表达 ， 干扰素随后分泌出来 ， 与HBV感染细胞和相邻非感染细胞上的受体结合 。 干扰素受体的参与 ， 激活了Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路 ， 诱导干扰素刺激基因（ISGs） ， 抑制HBV复制和组装（作用机制观点：来自Viruses） 。
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Toll样受体 ， 是如何拟应用于乙肝新药开发？
如何理解科学家 ， 对于Toll样受体激动剂在抑制HBV复制与组装方向的科学观点呢？可以这样来理解 ， 比如 ， 乙肝表面抗原（HBsAg）可抑制干扰素调节转录因子7（IFR7）和核因子-κB亚单位1（NF-κB）的相互作用 ， 阻断NF-κB向细胞核的易位 ， 进而阻断1型IFN的产生 。 e抗原（HBeAg）阻断toll样受体3（TLR3）与toll样受体适配器分子1（TRIF）的结合 ， 从而抑制TLR3通路 。
HBV核心蛋白抑制I型干扰素和干扰素刺激反应元件（ISRE）产生 。 乙肝病毒的X蛋白（HBX） ， 抑制线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）与线粒体结合 ， 阻断RIG1-MAVS通路 。 还有一种被科学家发现的靶点是：HBV/先天免疫信号通路 ， 利用视黄酸诱导基因I（RIG-I）检测胞浆中的HBV双链RNA（dsRNA） 。 这种RIG-I ， 可以通过其C端RNA解旋酶结构域与HBV-dsRNA结合 ， 通过N端caspase激活和募集域（CARD）介导IKK和TBK1/IKKε的激活 。
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靶向先天免疫途径药物由来：基于感染早期 “隐形病毒”逃避免疫系统深入认识
以上内容是否过于晦涩不易理解呢？其实 ， 简单的讲 ， 在乙肝病毒感染的初期阶段 ， 科学家经常观察到 ， 促炎细胞因子和干扰素的产生以及自然杀伤细胞（NK）的激活 。 按照过往医学、药学方向的积累知识 ， 乙肝病毒也被认为是一种“隐形病毒” ， 可以通过逃避宿主的先天免疫系统在肝细胞中建立持续感染 。 所以 ， 读者只需要了解 ， 上述介绍的靶点是在说明一个从理论上可行的药物研发方向 。
即阐明了HBV与固有免疫之间的相互作用 ， 更好的理解HBV感染时免疫激活的机制 ， 相对应的Toll样受体激动剂以及其他靶向先天免疫途径药物 ， 都可能成为未来推向临床研究的药物 。
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