Cell重磅：神经免疫之瘙痒篇——嗜碱性粒细胞的新角色
瘙痒作为一种神经感觉反射 ， 为我们提供了一种祛除外界刺激的保护机制 。 然而 ， 长期慢性瘙痒（临床工作定义为持续超过六周及以上的瘙痒）却常常代表一种病理状态 ， 多种皮肤病、内脏功能不全等均有慢性瘙痒的表现 。 那么问题来了 ， 是不是一种疾病只可能出现一种瘙痒形式呢？
美国圣路易斯华盛顿大学瘙痒和感觉疾病研究中心（Center for the Study of Itch and Sensory Disorders, Washington University School of Medicine, St. Louis）的Kim教授团队于美国东部时间1月14日在Cell期刊在线发表了最新研究成果：特应性皮炎（一种慢性过敏性疾病）具有慢性瘙痒（Chronic Itch）和瘙痒骤然加重（Acute Itch Flare）两种不同发病机制的瘙痒形式 。
作为临床研究型皮肤科医生的Brian Kim教授在对特应性皮炎（Atopic Dermatitis）患者的诊疗过程中发现 ， 许多患者不仅被慢性瘙痒困扰 ， 而且具有非常戏剧化的瘙痒加重现象 ， 比如一天之内夜间和早晨的瘙痒的严重程度就有很大不同 ， 其中的原因令人费解 。
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早在1923年 ， Coca和Cooke就正式提出：特应性（Atopy）是指对环境中普遍存在的无害物质如花粉、尘螨等具有过敏现象 。 而产生过敏现象的罪魁祸首则是过敏原特异性IgE 。 过敏原通过IgE和肥大细胞上的高亲和力IgE受体FcεRI交联后 ， 迅速诱发肥大细胞脱颗粒 ， 释放组胺等经典瘙痒介质 。 因此肥大细胞也被认为是瘙痒感觉中的经典免疫细胞 。
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Kim教授作为横跨皮肤病学、免疫学和神经生物学多个研究领域的研究者 ， 敏锐的联想到 ， 特应性皮炎患者瘙痒骤然加重的现象可能和过敏原有着密切关联 。 以此想法为突破口 ， Kim团队在对中重度特异性皮炎患者日瘙痒严重程度评分的回顾中发现：近一半患者在两个月的观察期内均有Acute Itch Flare的表现（Figure 1B） ， 且具有过敏原特异性IgE的患者此现象的发生率更高（Figure 1E） 。
接着 ， Kim团队利用动物实验进行了Acute Itch Flare现象的机制研究 。 为同时模拟特应性皮炎的慢性瘙痒和与过敏原有关的Acute Itch Flare ， 在经典特应性皮炎小鼠模型基础上 ， Kim实验室创制了一种新的动物模型 。
首先利用MC903（一种卡波三醇类似物）涂抹鼠耳 ， 诱发小鼠特应性皮炎样皮疹并模拟慢性瘙痒 。 这里顺便提一句 ， Kim实验室也是世界上首次发现IL-4、IL-13可作用于感觉神经元上受体IL-4Rα并介导慢性瘙痒的团队哦（Oetjen et al. Cell. 2017） 。
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接着 ， 在MC903的基础上 ， 利用卵清蛋白（Ovalbumin, OVA）经皮致敏的方法诱导小鼠产生OVA特异性IgE（Figure 1F） 。 接下来的问题就变得简单了 ， 给小鼠皮内局部注射OVA模拟过敏原暴露 ， 观察小鼠的搔抓反应 。 类似特应性皮炎患者的瘙痒表现 ， OVA经皮致敏小鼠表现为慢性瘙痒基础上的Acute Itch Flare（Figure 1H） 。
然而 ， 科学研究总是充满戏剧性 。 接下来的发现令Kim团队大吃一惊：尽管这种Acute Itch Flare模式不出意外的由IgE介导 ， 却令人吃惊的不依赖肥大细胞 ， 反倒是依赖肥大细胞的“兄弟”嗜碱性粒细胞 。 虽然和肥大细胞有很多类似之处 ， 但正常生理情况下 ， 肥大细胞广泛存在与皮肤、呼吸道等粘膜部位 ， 而嗜碱性粒细胞则存在于血液中 ， 在皮肤中并无浸润 。 那么嗜碱性粒细胞是如何引起瘙痒感觉的呢？
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为探究这一问题 ， Kim团队首先验证了在特应性皮炎状态下嗜碱性粒细胞通过上调FcεRIα变得可能更容易对过敏原起反应 。 接着 ， 在华大双光子成像团队Miller实验室的帮助下 ， Kim团队发现 ， 特应性皮炎状态下皮肤中即有嗜碱性粒细胞浸润 ， 当接触过敏原后 ， 这些嗜碱性粒细胞表现的异常活跃 ， 不仅能快速游动 ， 而且出乎意料的和感觉神经末梢有了密切接触（Figure 6D） 。 借助化学遗传技术 ， Kim团队发现化学药物激活嗜碱性粒细胞可直接导致小鼠的瘙痒行为 。 这些研究结果有力的证实了嗜碱性粒细胞承担“致痒”的新角色 。
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