易坊好文馆

  1. 首页 > 健康养生 >

PNAS论文详解！生物素缺乏会导致严重的神经变性


本文系生物谷原创整理 ， 欢迎分享 ， 转载须授权
无论从哪个角度看 ， 碳基生命都源于羧化 。 也就是说 ， 大气中的二氧化碳与糖的耦合 。 羧化也是线粒体发挥作用的关键 。 线粒体中有五种羧化酶 ， 它们有一个共同点---它们都是由共价连接的生物素辅因子来操作的 。
生物素也被称为维生素H ， 以德语单词“Haar（头发）”和“Haut（皮肤）”命名 。 这是因为即使是轻微的缺乏也会导致头发稀疏、皮疹或指甲脆裂 。 在一项新的研究中 ， 来自美国哈佛医学院等研究机构的研究人员发现某些形式的严重神经变性 ， 如阿尔茨海默病和帕金森病中出现的额颞痴呆 ， 可以直接由缺乏足够的生物素导致 。 相关研究结果近期发表在PNAS期刊上 ， 论文标题为“Biotin rescues mitochondrial dysfunction and neurotoxicity in a tauopathy model” 。

PNAS论文详解！生物素缺乏会导致严重的神经变性
本文插图
图片来自Wikipedia

这些研究人员通过观察患有痴呆症的果蝇发现了这一点 。 如今 ， 在任何人嗤之以鼻之前 ， 果蝇当被给予正确的基因时实际上是阿尔茨海默病或其他疾病的一种很好的模型 。 缺陷性MAPT（tau）基因的人类版本会导致这些果蝇患上类似于我们自己大脑中发生的tau蛋白病（tauopathy） 。 为了深入研究tau的神经毒性 ， 他们在正向基因筛选中研究了7000多个果蝇基因 ， 然后将注意力集中在tauR406W突变体的一个显著的毒性修饰 。 基因Btnd编码生物素酶（biotinidase） ， 它能从食物来源中提取生物素或从使用过的酶中回收生物素 。
生物素以生物细胞素（biocytin）的形式出现 ， 简单来说 ， 生物细胞素就是与赖氨酸相连的生物素 。 Btnd从生物细胞素中分离生物素 ， 或在羧化酶的作用下从生物素与赖氨酸的连接中分离出生物素 。 当Btnd在果蝇体内也被削弱时 ， 它们的痴呆症变得更严重了 。 此外 ， 它们的线粒体也变得畸形和拉长 。 这些研究人员能够通过简单地给予补充生物素来补救所有这些影响 ， 这表明一些患有痴呆症的人类同样也可能受益 。 他们还能够完整地揭示将tau和Btnd在功能上连接在一起的机制 。
虽然tau的变体经常以高磷酸化的缠结形式粘在一起而在神经元的细胞质中造成破坏 ， 但是其他tau的异构体定位在细胞核内 ， 在那里 ， 它们可以破坏异染色质的结构 。 异染色质主要由紧密折叠的染色体片段组成 ， 在那里 ， 闲置的基因紧密地堆积在一起 。 这些有序结构的破坏将可能导致许多基因的异常表达 。 在目前的情况下 ， 3号染色体25区p带上的Btnd基因似乎有一个特别脆弱的位点 。
遗憾的是 ， 这是这些研究人员所能证明的所有事情都是这样发生的 。 然而 ， 正如我们报道的那样 ， 如今有潜在的方法可以直接看到Btnd区域是否已经受到异常tau的干扰 。 通过对这个位点进行全空间原位测序 ， 该基因不仅可以定位在细胞核内 ， 而且可以根据数据计算重构整个染色体的折叠状态 。 虽然这样惊人的能力无疑会很方便 ， 但目前更大的问题是 ， 到底谁可能从生物素治疗中获益？
近期 ， 我们讨论了线粒体在癌症背景下的不当行为 ， 并指出所谓的罕见变异其实并不十分罕见 。 当人们还没有症状、相对健康的时候 ， 知道自己有哪些变异是比较少见的 。 生物素酶Btnd就是一个很好的例子 。 已知约有100种变异以某种方式影响该基因的功能 。 如今 ， 这些变异在一个专门的变异数据库中不断被追踪 ， 该数据库记录了Brnd的插入、重复、缺失、剪接异常或有义、无义和错义改变 。
其中的一些变异会产生无功能的酶 ， 或者完全阻止它的产生 ， 而另一些变异则看似影响不大 。 维基百科（Wikipedia）告诉我们 ， “因为这种疾病是以常染色体隐性模式遗传的 ， 所以每个细胞中的一个基因的两个拷贝必须都发生改变 ， 这样一个人才会受到这种疾病的影响 。 ”维基百科在骗我们 。 任何说类似话的医生都是在骗我们 。 事实上 ， 在传播这种不受影响的携带者的神话时 ， 科学是在骗自己 。
事实是 ， 如果你只携带一个有问题的变体 ， 不管你是否意识到它的存在 ， 你都会在某种程度上受到影响 。 例如 ， 如果你在23岁时头发迅速稀疏 ， 发际线萎缩了50% ， 你如何确定自己没有受到影响？你可能会在血液或皮肤细胞中测出你的生物素酶活性 ， 发现它优于50% ， 但这个水平对你来说真的好吗？
如上所述 ， 线粒体有五种关键的生物素驱动的羧化酶 ， 把它们列出来是值得的：乙酰CoA羧化酶1和2（或者说A和B） ， 分别用于脂肪酸的合成和氧化；丙酮酸羧化酶 ， 用于糖异生；丙酰CoA羧化酶 ， 用于脂肪酸的β氧化；甲基巴豆酰羧化酶 ， 用于亮氨酸分解代谢 。

推荐阅读


上一篇：由“聪明药”哌甲酯引发的一起多动症治疗讨论

下一篇：长寿|体重与寿命有关？四五十岁的人，体重多少更受长寿“青睐”？