肿瘤|狙击妇科肿瘤的头号“杀手”，这项研究或将成为诊断“金钥匙”
审阅者:吴小华(复旦大学附属肿瘤医院)
卵巢癌被称为全球女性妇科肿瘤的头号“杀手” 。 其实它的发病率并不是太高 ， 在 2018 年新发布的美国癌症年报中 ， 它甚至不在女性肿瘤发病率的前十之列[1] 。 那么 ， 它为什么被称为“杀手”呢？
原来 ， 由于卵巢癌早期症状不典型 ， 70% 甚至更高比例的患者在发现癌症时已经进展为 III 期或 IV 期 ， 往往错过了最佳治疗时期 。 CONCORD-3 研究结果显示 ， 中国卵巢癌患者 5 年生存率仅为 41.8%[2] 。
如果能够在癌细胞扩散前就诊断出卵巢癌并进行治疗 ， 5 年生存率将超过 90% 。 但是在所有卵巢癌患者中 ， 仅有 15% 能够在这一阶段被诊断、治疗 ， 而在发病晚期才接受治疗的患者预后往往令人沮丧[3] 。 因此 ， 医生和科学家们一直在寻找有效的方法来筛查卵巢癌 ， 以期能尽早发现它的存在 ， 及时治疗 ， 提高患者的生存率 。
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在过去的时间里 ， 很多研究者们曾经尝试了采用 CA-125（cancer antigen 125 ， 癌抗原 125）、HE4（human epididymisprotein4 ， 人附睾蛋白 4）、经阴道超声等多种方法来进行卵巢癌的筛查[4][5][6][7] 。 虽然有些方法看似有效 ， 但却没有一种被美国预防服务工作组（The United States Preventive Services Task Force ， USPSTF）推荐 ， 因为这些方法可能产生“重大危害 ， 包括无症状女性进行大型手术”[8] 。
无症状女性是否要做卵巢癌筛查？
那么 ， 卵巢癌筛查无路可走了吗？并不是！
2017 年 12 月 ， 发表于著名学术期刊《美国科学院院报》( Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America ， PNAS）的一项研究结果让卵巢癌筛查柳暗花明：来自约翰霍普金斯医学院的 Bert Vogelstein 博士团队的一项新发明——基于定量蛋白组的蛋白标志物开发和个体化诊断平台“SAFE-SRM” ， 筛查卵巢癌误诊率为 0[9]！
传统的蛋白临床检测依赖于抗原-抗体反应的原理 ， 对蛋白抗原的完整程度要求极高 ， 一旦蛋白在血液中被蛋白酶部分降解破坏 ， 或者在其它酶的作用下发生了修饰 ， 那么 ， 这个蛋白就不能被检测出来了 。 而 SAFE-SRM 是直接选取在肿瘤患者血浆中表达明显高于正常人的肽段 。 这些肽段可以直接列为候选标志物 ， 可以避免蛋白可能不被检测出的尴尬 ， 从而能高速地发现和鉴定大量新的肿瘤标志物 。
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该研究主要分为三个步骤：
第一步：选出癌症患者中高表达的肽段
研究者通过对 50 名健康人、18 名卵巢癌患者、13 名胰腺癌患者及 18 名结直肠癌患者的血浆样本进行肽段测定 ， 经分析之后 ， 选取了在癌症患者中表达远高于普通人的 188 个蛋白质中的 641 个肽段 。
第二步：测试肽段并选出最佳的肿瘤预测标志物
应用 SAFE-SRM 系统 ， 从第一步选取出的肽段中测试出卵巢癌的最佳预测标志物是肽基脯氨酰异构酶 A（peptidyl-prolyl cis–trans isomerase A ， PPIA）中的 VSFELFADK 肽段 ， 而 PPIA 中的另一肽段 EDENFILK 对卵巢癌的预测能力也很强 。 在用于分析的 28 个卵巢癌样本中 ， VSFELFADK 和 EDENFILK 肽段至少一种升高的比例为 82.1% 。
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第三步：验证
该研究还选取 73 个样本进行测试 ， 其中 35 名为卵巢癌患者 ， 38 名为正常人或其他肿瘤患者 。 结果显示 ， 57.1% 的卵巢癌样本中 PPIA 第一肽段 VSFELFADK 呈阳性 ， 而 14 名正常人样本中的该肽段均为阴性（特异性 100%） 。 PPIA 中的第二个肽段 FEDENFILK 在卵巢癌中的表达率为 40.0% ， 在正常人样本中同样不表达 。
PPIA 在早期卵巢癌样本中的表达率为 64.7% ， 在进展期卵巢癌中的表达率则为 69.6%。 使用 CA-125 对同样的样本进行检测 ， CA-125 在 20/63 的卵巢癌样本中表达 ， 在健康人群中不表达 。 CA-125和 PPIA 表达的样本并不完全重合 ， CA-125 和 PPIA 同时检测时 ， 卵巢癌检出率为 74.6% ， 高于两种标志物单独使用的敏感性 。
不过 ， 虽然该研究结果喜人 ， 但我们还是不能忽略这个早筛平台的局限性：肿瘤特异性肽段与血浆中存在的其他肽段相比 ， 含量还是较低 。 尽管研究人员已经剔除了大量血浆中的其他蛋白质和肽段 ， 但它们仍不能被完全去除 ， 含量依旧大大高于任何肿瘤特异性肽段 ， 并且可能影响分析结果 。
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