乙肝药物发现新见解，细胞剪接机制，一些新靶点正在路上
近期 ， 在Cells杂志上 ， 研究人员介绍了一些让人们感兴趣的药物发现靶点见解 。 研究人员介绍 ， 全球癌症发病率和死亡率都在上升 ， 虽然癌症从根本上说是一种非传染性疾病 ， 但已知大量癌症的病因是病毒 。
【乙肝药物发现新见解，细胞剪接机制，一些新靶点正在路上】
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乙肝药物发现新见解 ， 细胞剪接机制 ， 一些新靶点正在路上
在某些撒哈拉以南的非洲国家 ， 传染性病原体（HIV、HPV、HBV）的高负担推动了某些癌症的发病率 。 在非洲约有三分之一的癌症是由感染引起的 。 7种病毒已被确定具有致癌特性 ， 即HPV、HBV、HCV、EBV、人T细胞白血病病毒1 （HTLV-1）、卡波西肉瘤疱疹病毒（KSHV）和HIV-1 。 研究人员观察发现 ， 细胞剪接机制在感染时受到损害 ， 病毒产生剪接变异 ， 促进细胞增殖 ， 抑制信号通路 ， 抑制肿瘤抑制子 ， 通过表观遗传修饰改变基因表达 ， 逃避免疫反应 ， 进而促进癌变 。
这些剪接变异中 ， 有许多是特定于病毒诱发癌症的 。 因此 ， 本研究人员认为 ， 阐明病毒是如何利用这些剪接变体来维持其潜伏和溶解期机制 ， 将为药物发现的新靶点提供见解 。 其中 ， 对HBV感染与剪接事件的失调 ， 本研究人员是这样描述的 。 超过50%的肝细胞癌是以HBV为病因 ， 其中15%-25%的病例发展为肝硬化或肝损伤 。
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HBV通过整合病毒DNA到宿主基因组直接诱导致癌 ， 引起突变 ， 最终导致染色体不稳定 。 和许多病毒一样 ， 当HBV劫持剪接机制时 ， 病毒RNA的剪接被启动 。 这些交替剪接的变异体编码 ， 在HBV阳性肝组织中维持HBV活性的核心蛋白 。 比如 ， 聚合酶-表面融合糖蛋白(P-S FP)在病毒进入、转录、DNA复制和成熟过程中发挥作用 。 HBV选择性剪接受到环境因素和肝损伤的影响 。
在慢性HBV感染患者中 ， SP1变异和HBV剪接生成蛋白(HBSP)水平升高 。 在慢性感染中 ， HBV的选择性剪接是通过增加编码HBSP的SP1 pgRNA转录物的水平来调控的 。 HBSP已显示出致癌特性 ， 如持续增殖、细胞转化、细胞迁移和劫持TNF-α信号通路 ， 这对凋亡和诱导免疫应答至关重要 。 HBV优先维持SP1变异的合成 ， 以增加HSBP的持续表达 ， 继续阻断TNF-α信号通路 ， 以降低炎症反应 ， 规避适应性免疫反应 。
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此外 ， HBx在HBVDNA整合到宿主染色体时表达 。 HBx与多种宿主蛋白相互作用 ， 调节生物反应 。 例如 ， HBx与DDB1蛋白相互作用 ， 启动几种细胞蛋白的降解 ， 并调节DNA损伤反应 ， 导致染色体畸变、有害突变和基因组不稳定 ， 导致恶变 。 本研究人员的一项利用全基因组筛选的新发现 ， 参与了HBV和HCV诱导肝癌免疫系统通路和干扰素信号转导的基因可变剪接事件 。
这项研究提供了与HBV和HCV肝癌相关的人白细胞抗原(HLA)-A、HLA- c和肌醇六肽激酶2 (IP6K2)差异选择性剪接的证据 。 这些蛋白在免疫系统调节、恶性转化、癌细胞迁移、侵袭和转移等方面发挥着重要作用 。 这些结果强调了HBV促进癌变的潜在分子机制 。 总体来看 ， 2021年1月26日发表于Cells杂志上的这项研究指出 ， 基因改变如异常选择性剪接和表观遗传修饰 ， 有助于一系列具有致癌潜力的病毒感染的致癌发展 。
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对病毒诱导癌症的广泛研究已经阐明 ， 剪接和表观遗传改变 ， 这些都是癌症特有的 ， 在病毒诱导肿瘤中升高 。 因此 ， 这些新发现将使它们成为新治疗策略的主要靶点 。 此外 ， 病毒能够劫持宿主剪接和表观遗传机制 ， 以调节有利于生存、持续感染和细胞转化的蛋白表达 。 这通过是通过病毒和宿主mRNA的优先剪接来实现的 ， 通过DNA甲基化和组蛋白修饰 ， 进而调控基因表达 。
研究人员Flavia Zita Francies and Zodwa Dlamini ， 以病毒肿瘤基因组学中的异常剪接事件和表观遗传学:当前的治疗策略为题 ， 发表在2021年1月26日Cells (《细胞病理学》专题论文集)中 。 上述内容主要选自本研究人员关于乙肝病毒感染与剪接事件失调方面的研究介绍 。
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