Blood：B型血友病基因疗法BAX 335的临床试验结果
B型血友病是由F9基因变异导致的凝血因子IX (FIX)活性不足引起的 。 基因疗法有可能通过将功能性人类F9基因导入肝细胞来维持B型血友病患者的治疗性FIX水平 。
本文报告了近日发表在《血液》（Blood）杂志上的一项最新研究“BAX 335 hemophilia B gene therapy clinical trial results: potential impact of CpG sequences on gene expression”的成果 。
BAX 335表达盒模式图
这是一项1/2期的开放标签的剂量递增性研究 ， 调查了BAX 335(AskBio009 ， AAV8.sc-TTR-FIXR338Lopt) ， 一种基于8型腺相关病毒(AAV8)的FIX Padua基因疗法 ， 用于B型血友病患者的疗效和安全性 。
本报告侧重于12个月时对安全性、药代动力学变量、对FIX活性的影响和免疫反应的中期分析 。
本文插图
FIX活性、FIX Padua水平、肝酶水平和PBMC介导的免疫反应
共8名成年男性受试者(年龄20-69岁 ， FIX活性范围：0.5%-2.0%) ， 接受了1剂不同剂量水平的Bax335静脉注射 ， 共有3个剂量水平：2.0×1011、1.0×1012或3.0×1012个载体基因组/kg 。
3名受试者(37.5%)发生了4次严重不良事件 ， 均被认为与BAX335无关 。 无严重不良事件导致的死亡 。 没有临床血栓形成、抑制剂或其他FIX Padua靶向免疫的报道 。
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FIX峰值活性
在7名（7/8）受试者中可检测到FIX的表达；FIX峰值活性呈剂量依赖性(32.0%-58.5%) 。 一名受试者在没有出血或替代治疗的情况下 ， 治疗性FIX活性连续4年维持在20%左右；在其他受试者中 ， FIX活动持续不超过5-11周 。
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抗AAV8 Nab反应
与既往部分研究不同 ， 皮质类固醇治疗不能稳定FIX活性的丧失 。 因此 ， 研究人员推测 ， 转基因表达的丧失可能是由于天然免疫反应的刺激引起的 ， 包括通过密码子优化将CpG寡核苷酸引入到Bax 335编码序列中 。
原始出处：
Konkle Barbara A,Walsh Christopher E,Escobar Miguel A et al. BAX 335 hemophilia B gene therapy clinical trial results: potential impact of CpG sequences on gene expression. Blood, 2021, 137: 763-774.
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