图1水凝胶触发器的示意图 。 A）内在触发因素包括使用温度变化 ， 组分混合 ， pH值变化和添加酶以形成网络结构 。 B）间接触发因素包括使用刺激来触发反应性成分从载体中释放或激活热引发剂或光引发剂 。
3.1温度变化热触发非常适合基础科学和临床医学 ， 特别是当溶胶-凝胶转变发生在生物医学通常使用的温度范围内（4–41°C）时 。 在此温度范围内 ， 热触发最常用于引发非共价相互作用的形成 ， 从而导致胶凝 。 并且 ， 通过调整合成方法 ， 热凝胶化过程是可控的（如凝胶化温度和速率） 。 这包括许多在高温下可溶但在冷却后会自组装成水合纤维网络的低分子量胶凝剂 。 当温度升高时 ， 合成材料也可以设计成凝胶 。 如 ， 将具有较低的临界溶液温度（LCST）嵌段共聚物在亲水性骨架内与热响应性疏水链段（如N-异丙基丙烯酰胺）结合 ， 可以在加热时发生水凝胶化 。 这是由于这些聚合物溶液中的混合熵很低 ， 可以通过聚合物与水的相互作用（即氢键）进行焓补偿 。 随着温度的升高 ， 氢键会降低 ， 直到不再能补偿疏水链段的熵损失
3.2成分混合虽然温度变化可用于直接影响单个生物聚合物的键结构 ， 但其他胶凝机制需要混合两种或多种液体组分 。 这种方法的一个例子是利用互补聚合物链之间的相互作用吸引力 。 还有一种方法是添加可以使用单一聚合物形成水凝胶网络的交联组分（如EDC） ， 该交联剂可以在聚合物链之间产生共价键 ， 而无需整合到水凝胶网络中 。 水凝胶也可通过整合到网络结构中的交联剂或者一系列“点击”反应（图 2）形成 。 非共价相互作用也可以用于水凝胶交联 。 例如 ， 添加离子可用于形成聚合物链之间的静电相互作用 。 混合纳米颗粒和聚合物也可引发水凝胶化 。
图2用于水凝胶交联的“点击”反应的示例 。
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3.3 pH变化引入酸或碱可引起pH诱导的胶凝化作用 。 例如 ， 带有可以质子化或去质子化的官能团的聚合物可以通过改变pH值进行可逆的自组装 。 如胶原蛋白在低pH值的溶液中 ， 侧链残基质子化 ， 引起静电电荷排斥 ， 从而阻止三重螺旋的组装 。 pH值中和可降低螺旋 ， 导致凝胶形成 。 此外 ， 还可以通过溶液pH的共价反应来介导水凝胶化 ， 例如羟胺与醛或酮的反应形成肟键（C=NOH） 。
3.4氧化态的变化氧化态变化可诱导凝胶化 ， 常见的氧化剂包括氧气 ， 高碘酸及其衍生物和过氧化氢 。 酶也可以通过氧化状态的变化来诱导凝胶化 。 一个常见的例子是使用邻苯二酚基团 ， 该基团可以在氧化剂存在下形成反应性半醌和醌 。 随后引发聚合反应 ， 使儿茶酚官能化的聚合物适合于氧化介导的水凝胶交联 。
3.5酶添加还有一个方法是引入可以催化水凝胶交联反应的酶 。 例如 ， 转谷氨酰胺酶是天然催化赖氨酸ε-胺和谷氨酰胺侧链酰胺之间异肽键形成的酶 ， 可用在可溶性纤维蛋白原分子之间产生分子间交联 ， 该过程用于生成纤维蛋白原和纤维蛋白水凝胶 。 基于酶的方法可实现催化交联 ， 通常可在生理pH和温度下以高底物特异性发生 ， 而无需自由基引发剂或其他化学添加剂 。
3.6电磁辐射电磁辐射被广泛用于引发水凝胶交联 。 然而 ， 在大多数情况下 ， 这种方法需要的中间物质的存在 ， 如光引发剂或等离子体纳米颗粒 。 但是 ， 光也可以用于直接触发凝胶化 。 例如 ， Farahani等用2-（2-硝基苯基）丙氧羰基烷氧基胺对8臂PEG进行官能化 ， 该烷氧基胺在紫外光（λ= 365 nm）照射下发生β消除反应 ， 然后可以通过肟连接与苯甲醛封端的8臂PEG反应生成共价交联的水凝胶 。
4间接水凝胶触发器第二类水凝胶引发剂涉及间接机制（图 1B） ， 间接触发机制分别是温度、超声波、电磁辐射 。
温度：脂质体特别适合作为热响应性载体 ， 因为它们表现出热致相变 。 这些转变与膜流动性和脂质堆积的变化有关 ， 从而使温度明杆的货物释放 。
超声波：超声触发的货物释放已被广泛用于药物输送并且被用于引发水凝胶化 。 许多载体具有超声响应性如脂质体 ， 胶束 ， 聚合物囊泡 ， 微泡相移纳米液滴 。 货物释放的机制包括使用高频超声诱导轻度的体温过高或空化现象 ， 以及使用低频超声刺激脂质体膜的瞬时孔形成 。
电磁辐射：光触发提供了远程控制能力 ， 紫外线和可见光已广泛用于通过使用光引发剂分子来引发胶凝作用 ， 光引发剂分子能够吸收入射的辐射并形成可介导聚合反应的物质 。 常见的光引发剂通过Norrish I或II型反应生成自由基 ， 包括芳族羰基化合物（通过均裂键裂解形成自由基） ， 芳族酮（通过夺氢产生自由基） ， 以及鎓盐 。 自由基光聚合的一种替代方法是使用逐步增长的机制 ， 例如硫醇-烯交联 。 但高频辐射（紫外线 ， 短波可见光）对不透明物质（组织）的穿透深度有限 。 红光或近红外（NIR）光散射少 ， 可克服该问题 。 另一种方法是使用NIR来引发等离子体纳米结构温度升高 ， 以引发热诱导的凝胶化 ， 如金纳米棒 。 这种方法通过更改激光强度、辐照时间 ， 或使用光掩模构造曝光来实现对水凝胶刚度的时空控制 。
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