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2012年 ， 年仅7岁的患儿Emily Whitehead在经历两次白血病复发后 ， 已经命悬一线 。 此时 ， 化疗已经失效 ， 病情已经失控 ， 她的父母在多番考虑后 ， 最终决定带着她来到费城儿童医院 ， 加入了当时还在摸索的一项疗法的临床试验 ， 这项疗法即现在耳熟能详的CAR-T疗法 。
▎药明康德内容团队编辑
作为有史以来第一位接受CAR-T疗法的白血病患儿 ， Emily在接受多个治疗疗程后 ， 体内的癌细胞竟然彻底消失了 。 如今 ， 她已经长大成人 ， 8年多都没有癌症复发 。 而这些年来 ， CAR-T疗法也在飞速发展 。 中美已经批准多款CAR-T疗法上市 ， 血液肿瘤免疫治疗的新篇章也就此展开 。
CAR-T疗法的重中之重就是高效利用T细胞 ， 其中核心部件CAR的全称是“嵌合抗原受体” ， 它包含了一个能结合肿瘤相关抗原的结构 。 这意味着 ， 经过人为改造的T细胞 ， 可以像抗体一样精准锁定肿瘤细胞上的抗原 ， 达到杀灭肿瘤的效果 。 而Emily也曾接受了这类改造T细胞的回输 ， 成功帮助她战胜了癌症 。
治疗Emily的CAR-T疗法针对的是CD19蛋白 。 这是一类在许多血液肿瘤细胞上高度表达的分子 。 因此通过制造针对这一分子的CAR-T细胞 ， 就可以开展高效的肿瘤猎杀行动 。 但遗憾的是 ， 肿瘤细胞作为一种极其狡猾的个体 ， 也会采取方法来抵抗治疗：它们可能会在治疗过程中逐渐降低 ， 甚至完全不表达CD19！
在一种叫做大B细胞淋巴瘤（LBLC）的血液肿瘤里 ， 复发的患者中 ， 有62.5%的CD19表达已经缺失或者很低 。 这意味着 ， 现有针对CD19的导航系统会失效 ， T细胞找不到CD19也就发挥不了作用 。
既然单个导航不好使 ， 我们再添加一个靶标 ， 让T细胞双管齐下是不是就能保证疗效了？最近一期的《自然-医学》就展示了一种双特异性的CAR-T疗法 。 来自斯坦福大学的研究者在CD19之外 ， 将CD22当作了T细胞的第二靶标 。
许多B细胞肿瘤也会表达CD22分子 。 就过往研究来看 ， 先使用针对CD19的CAR-T疗法 ， 再使用针对CD22的CAR-T疗法就能使患者获得73%的完全缓解率 。 无论患者是否表达CD19 ， 这种联合疗法都能获得同样的效果 。 因此 ， 在靶标CD19的基础上搭配CD22 ， 组成双特异性的CAR分子来导航 ， 确实是一个不错的选择 。
研究者招募了39位B细胞肿瘤患者参与1期临床试验 ， 包括17名急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者和22名LBLC患者 ， 其中38位接受了双特异的CAR-T疗法治疗 。 当然 ， 疗法能否起效关键在于改造的T细胞能不能存活 。 研究者在将改造T细胞回输到患者体内后 ， 能通过多种方式（包括流式细胞术、定量PCR）从血液样本中检测到改造T细胞的存在 ， 并且数量会在回输10-14天后达到顶峰 。
随后 ， 研究者在T细胞回输3个月后对患者作出了初步评估 ， 在LBCL组中 ， 15名接受了推荐剂量治疗的患者 ， 总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别达到了40%和33% 。 对所有LBCL病人来说 ， 最好的ORR和CR分别达到62%和29% 。 在后续长达10月的随访评估中 ， 研究者指出 ， 接受治疗之后患者的总体生存期中位数可以达到22.5个月 ， 并且随着随访时间的推进 ， 这一数字还将不断上升 ， 也就是说在未来患者的生命还将得到延续 。
此外 ， 一些显示肿瘤存在的指标也会随治疗而好转 。 研究中 ， 有16名病人接受了循环肿瘤DNA（ctDNA）检测 ， 这一指标能很好地反应血液中癌细胞的存在情况 。 根据检测结果 ， 4名接受治疗后 ， 临床反应较好的患者在最近的一次评估中 ， 已经检测不到来自肿瘤的ctDNA；12名仍伴有疾病进展的患者 ， 在回输双特异性的CAR-T细胞14-21天后 ， 同样也能看到ctDNA不断下降的趋势 ， 这说明肿瘤确实正在被改造T细胞不断清除 。
而B-ALL组的情况更加乐观 ， T细胞回输28天后 ， 该组17名患者的病情都能得到缓解 ， 其中CR达到了82% ， 6个月后 ， 总体的CR已经达到88% 。 根据随访9个多月数据 ， 患者总体生存期中位数可达11.8个月 。
两个组别的结果说明 ， 针对CD19-CD22的CAR-T疗法对两种血液肿瘤都能起到显著的治疗效果 ， 并且不需要针对不同靶标分开、多次进行治疗 ， 双特异性的CAR-T细胞可以一次性就能完成效果 。
【car-t|荣登《自然-医学》封面：这种难治癌症终于遇到了克星】
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