car-t 优于CAR-T和TCR-T？TAC疗法「鼻祖」完成首例患者给药，未来3年或申报5个IND car-t

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【car-t|优于CAR-T和TCR-T？TAC疗法「鼻祖」完成首例患者给药，未来3年或申报5个IND】随着 CAR-T 产品开始商业落地，关于其优势和不足的讨论逐渐广泛。在治疗实体瘤方面，由于肿瘤免疫微环境、肿瘤异质性等影响， CAR-T、TCR-T 疗法并未在实体瘤中取得良好的疗效。
近日， TAC 疗法的 “鼻祖” Triumvira Immunologics（以下简称 “Triumvira”）声称，在临床前模型中， TAC 技术已证明优于 CAR-T 和 TCR 方法。该公司也已经在名为 TACTIC-2 的临床试验中使用新型 T 细胞疗法完成了首位患者给药。
TAC 技术是一种有潜力替代 CAR-T 和 TCR-T 的疗法，全称为 “T Cell Antigen Coupler (TAC) Technology” ，该技术能够比 CAR 让 T 细胞进入肿瘤和清除实体瘤方面更好；与 TCR-T 相比， TAC-T 具有更广泛的适用性，可以攻击不同的肿瘤抗原或类型。
效果优于 CAR-T？在过去的十年中，新型肿瘤免疫疗法取得了长足的进步，这种疗法激活了患者自身的免疫系统以靶向癌细胞。其中， CAR-T 细胞疗法在某些癌症中显示出良好的疗效。 CAR 是一种合成性的受体，主要促使 T 细胞以组织相容性复合体（MHC）依赖性的方式来识别肿瘤相关抗原，而 MHC 在癌细胞中通常不存在或下调。目前，已经发展出四代 CAR-T ，但大多数公司仍以二代 CAR-T 技术为基础，它在原有的抗原识别信号域基础上，添加了一个共刺激分子，以提高 T 细胞增殖活性、细胞毒性、延长 T 细胞存活时间。麦克马斯特大学的病理学和分子医学教授 Jonathan Bramson 在其早期的 T 细胞激活工作中发现 CAR 及其有效，但具有极强的毒性。因此，他提出了一个问题：“与使用合成受体相比，我们能否更自然地激活 T 细胞？”2015 年， Bramson 和博士后 Christopher Helsen 开发了 TAC 技术，以有效清除外来病原体和癌症细胞，但不伤害宿主。同年，两人创立了 Triumvira 。 2018 年，该公司在 Nature Communications 上发表了一篇文章，详细描述了 TAC 技术的作用机制。但直到 2020 年，该公司以 5500 万美元的 A 轮融资走入大众视野，由拜耳、 Northpond Ventures 领投。
（来源：公司官网）与 CAR-T 的结构不同， TAC-T 细胞没有激活域或者共刺激域。 TAC 是一种包含多个蛋白质结构域的混合分子，主要包含三部分：第一部分为胞外的抗原结合域、第二部分为胞外的 anti-CD3 scFv、第三部分为跨膜的 CD4 共受体结合域。 TAC 被设计为可以直接与 T 细胞受体结合，帮助 T 细胞识别和攻击癌细胞。一旦将 TAC 整合到患者来源的 T 细胞中，其中一个结构域便通过结合肿瘤特异性靶标促进 TAC-T 细胞对肿瘤细胞的识别，第二个结构域将 TAC 分子连接到内源性天然 T 细胞受体 (TCR) ， TAC 分子通过 CD4 共受体结构域被固定在细胞膜上，这为 TAC 增加了共受体功能。随后， TAC 导致 TCR 信号通路的自然激活，从而导致 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤。 Triumvira 也因此上榜了美国著名的生命科学专业社区网站 BioSpace “2021 年值得关注的顶级生命科学初创公司” 。
图 | TAC-T细胞技术（来源：公司官网）“使用细胞内共受体序列作为其结构域之一，是 Triumvira 独有的，这种策略旨在保护 T 细胞的自然控制和内部反馈机制，与具有激活域或共刺激域的 CAR-T 细胞不同， TAC-T 细胞不表现出强直信号。 ”Triumvira 的总裁兼首席执行官 Paul Lammers 博士表示。而强直信号是导致 T 细胞衰竭的主要原因。目前， Triumvira 已经在临床前研究中广泛测试了 TAC 技术，并证明TAC-T 细胞与第二代 CAR-T 细胞不同，缺乏强直信号、携带记忆 T 细胞的标志物，并有效侵入实体瘤。这些特性有助于完全消除实体瘤，同时在体内没有毒性。而与 TCR-T 相比较， TAC-T 细胞具有更广泛的适用性，可以攻击不同的肿瘤抗原或类型。
未来 3 年申报 5 个 INDTriumvira 的首个项目针对人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性实体瘤， HER2 经常与侵袭性癌症有关，例如大约 62% 的多形性胶质母细胞瘤患者和大约 20% 的乳腺癌患者。日前， Triumvira 宣布已经使用新型 T 细胞疗法完成了首例患者给药，用于评估该公司的主要候选药物 TAC01-HER2 。目前，该临床试验正在美国多个地点招募，包括 MD 安德森癌症中心、丹娜法伯癌症研究所和芝加哥大学。在第一次临床试验中， Triumvira 还将研究许多生物标志物，包括 TAC-T 细胞是否保留记忆表型、长期 T 细胞持久性和细胞因子的表达等。除此之外， Triumvira 也正在探索其它 TAC 靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA），与多发性骨髓瘤有关；GUCY2C ，一种在结直肠癌和胃癌中过度表达的抗原；Claudin 18.2 ，在胃癌和非小细胞肺癌中过表达；针对 Glypican-3 (GPC3) 的 TAC 的研究也在进行中， Glypican-3 (GPC3) 是一种新发现的靶标，在肝细胞癌 (HCC) 中经常过表达。

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