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新浪科技综合|为了治胃溃疡，他喝下了自制的细菌汤

为了治胃溃疡

来源：赛先生

新浪科技综合|为了治胃溃疡，他喝下了自制的细菌汤
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2005年 ， 马歇尔（左）和沃伦（右）庆祝获得诺贝尔奖 。
撰文 | 刘莹莹
责编 | 邸利会
没有征得医院伦理委员会的同意 ， 连妻子也没告诉（她绝不会同意） ， 33岁的马歇尔医生默默地喝下了自制的细菌汤 。
细菌名叫幽门螺杆菌 ， 是从一位胃溃疡病人提取培养而来 。 马歇尔希望 ， 老天保佑 ， 喝了细菌汤 ， 能染上胃溃疡 。
马歇尔相信 ， 胃溃疡的病因绝不是人们一直认为的压力大、吃辣或者胃酸过多 ， 而是因为胃黏膜上寄居着这种螺旋形的杆状细菌 。
然而 ， 别人都不信 。
马歇尔的论文被拒稿 ， 即便接受了也一直拖着不发 。 同行批评他 ， 说结论太初步 ， 不成熟；也没人信他的数据 ， 甚至说不能重复——至于胃里发现的这种细菌 ， 估计是污染的杂菌或是某种无害的细菌吧 。
他的这一结论被广泛接受 ， 历经了十年的时间 。
2005年 ， 当他和长期的合作者沃伦获得诺贝尔生理学与医学奖时 ， 距离他们的第一篇文章发表 ， 过去了23年 。 他们做出这一发现并终被肯定 ， 靠的是坚韧的意志和一些些的好运气 。
今天 ， 我们知道 ， 马歇尔喝下的细菌的确是导致胃溃疡的元凶 。 对于占全球人口4%的胃溃疡患者 ， 这一喝太伟大了 。
重要的会面
1951年 ， 马歇尔出生在西澳大利亚的佩斯 ， 在一个充满爱 ， 氛围宽松的家庭中长大 。
1975年 ， 24岁的马歇尔从大学毕业 ， 开始实习内科住院医的训练 。 那时 ， 马歇尔在医学上并没有特别明确的目标 ， 他对所有临床医学都感兴趣 ， 包括老年学、肿瘤、风湿病 ， 而且对结合临床医学的科研更感兴趣 。
三年后 ， 马歇尔开始了专业医生规培 。 为了在心脏和开胸手术上获得更多经验 ， 他来到了佩斯皇家医院 。
上世纪80年代 ， 作为医生规培计划的一部分 ， 佩斯皇家医院鼓励员工开展研究项目 。 1981年的下半年 ， 30岁的马歇尔开始在医院的胃肠病科轮转 。 也就是在这里 ， 他遇到了病理学家罗宾 · 沃伦（Robin Warren）博士 ， 从此踏上了科学发现的征程 。
马歇尔问他的上司 ， 是否有胃肠病项目可以做 。 恰好 ， 上司手里有一张沃伦给他的病人名单 。 沃伦在这些病人的胃活检中观察到了弯曲样细菌 ， 正需要人追踪病人 ， 看看他们到底得了什么病 。
名单上的一个病人引起了马歇尔的注意 。
他在住院部见过这个病人 ， 她有严重的胃疼 ， 但诊断不出是什么问题 ， 当时马歇尔将她退回到了精神科 ， 建议服用抗抑郁药物 。 唯一不正常的地方就是 ， 这个病人的胃有点红 ， 还有沃伦在胃活检上发现的细菌 。
马歇尓立刻约见了沃伦 ， 两个人在病理室第一次会面 ， 沃伦向马歇尔展示了他见过的弯曲细菌 ， 并解释了胃黏膜的组织病理学 。
也许和后来许多日子一样平常 ， 但那个下午 ， 具有热情的、不受教条约束的马歇尔 ， 和更资深的、等待探索的沃伦 ， 仿佛命中注定 ， 走到了一起 ， 导致了澳大利亚医学史上 ， 乃至是世界医学史上最重大的发现之一 。
除了与沃伦的相遇 ， 佩斯皇家医院胃肠病科人员 ， 可以为他们提供胃病患者的标本 ， 医院的微生物科人员 ， 愿意为科学研究提供病人和资源 。 同时 ， 灵活的胃镜检查已经成为一种广泛使用的临床程序 ， 并为获得新的标本进行研究提供了手段 。

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汇集了天时、地利、人和 ， 粘膜革兰氏阴性细菌的存在很快便被证实 ， 但接下来的培养细菌 ， 所有的尝试都失败了 。
好运降临
此后 ， 马歇尔投入大量时间 ， 分离这个螺旋状细菌 ， 试图体外培养以证实它的存在和致病可能 。
由于当时认为这种细菌非常接近于弯曲菌属 ， 所用的培养条件也是根据弯曲菌确定的 。 起初 ， 常规对胃活检标本只培养两天 ， 连续30个胃活检标本的培养均未发现细菌生长 ， 培养皿就被扔掉了 。
1982年的复活节 ， 一个偶然性的机遇正在降临 。
复活节的假期从4月9日的周五开始一直要持续到下周一 。 可在假期里 ， 技术员们又正赶上医院里另外一种细菌的爆发 ， 周六就没去处理培养皿 。
复活节假期后 ， 马歇尔和沃伦一上班就惊喜地发现 ， 培养基上长满了许多弯曲菌样的菌落 。 以后的工作表明该细菌生长非常缓慢 ， 最佳培养时间是3~5天 。 前面30个标本未能培养出该细菌 ， 是因为培养皿仅孵育了两天 ， 就被过早丢弃了 。
马歇尔分离培养出来的细菌 ， 就是现在被广泛研究的革兰氏阴性、微需氧螺形杆菌—幽门螺杆菌 。
他们将发现写成了论文 ， 并提出了胃溃疡和胃癌是由这种细菌引起的假说 。 这一年 ， 马歇尔31岁 ， 沃伦43岁 。
自我人体试验
1982年末 ， 马歇尔离开了佩斯皇家医院 ， 去西澳大利亚的弗里曼特尔医院（Fremantle Hospital）任职 。 又一次 ， 马歇尔来到了正确的位置上 。
弗里曼特尔医院的工作人员 ， 知道马歇尔在皇家珀斯医院的研究 ， 鼓励他继续 。 虽然没有正式的基金 ， 医院承担了他所有的工作费用 。
在弗里曼特尔医院那两年的时间 ， 马歇尔非常高产 。 他和同事们设计出了第一种有效的治疗方法 ， 解决了抑酸剂（多年来用于治疗胃炎和消化性溃疡病）治疗胃病还会复发这个困扰临床二百年的难题 。 此外 ， 他还开发了早期的胃溃疡检测 。
但是 ， 1984年注定是艰难的一年 ， 马歇尔多次尝试感染动物模型 ， 屡屡失败 。
仅有少数人对此表示出了兴趣和支持 。 更加令人沮丧的是 ， 马歇尔的大部分工作都被拒绝发表 ， 甚至被接受的论文也被严重推迟 。 与此同时 ， 批评的声音不绝于耳 ， 很多人认为他的结论为时过早 。
之所以马歇尔的发现未得到重视 ， 甚至遭到怀疑、否定 ， 是因为当时主流的观点认为 ， 胃内是极酸环境 ， 没有细菌能在动物的胃液中生存 ， 因而胃是一个无菌器官 。
与此同时 ， 马歇尔通过实验成功治疗了多年患有胃溃疡的病人 。 一些患者推迟了手术 ， 还有的患者经过两周的抗生素和铋疗程 ， 就不再需要手术了 。
马歇尔已经提出了这样的假设：这些细菌是引起消化性溃疡的原因 ， 并且是患胃癌的重大风险 。
“如果我是对的 ， 那么溃疡病的治疗将发生革命性的变化 。 这种病会变得非常简单 ， 并且可以治愈 ， 而且会大大降低治疗成本 。 在我看来 ， 为了患者的利益 ， 这项研究必须迅速进行 。 这种对医学的紧迫感和沮丧感部分是由于我的性格和年龄 。 但是 ， 主要原因还是现实 ， 我急迫需要证明这一理论 ， 以便为世界各地数百万患有溃疡的人提供治疗” ， 马歇尔在自传中写道 。
由于对工作的负面反应越来越沮丧 ， 马歇尔意识到必须要有动物模型 ， 别无选择之下 ， 他决定用幽门螺杆菌感染自己 。
马歇尔本以为喝下细菌汤怎么也会等好几年才会发病 。 不料 ， 仅仅三天之后 ， 他就感到了恶心 ， 母亲也注意到他有口臭 。 在第5至8天 ， 他出现了呕吐 。 第8天 ， 他进行了内窥镜检查 ， 显示出严重的胃炎 ， 进行活检后 ， 还分离培养了胃里的幽门螺杆菌 。 第14天 ， 他进行了第三次内窥镜检查 ， 并开始服用抗生素 。
这项自我感染的实验发表于1985年的《澳大利亚医学杂志》 ， 是该杂志引用最多的文章之一 。
十年时间说服同行
从1983年至84年 ， 马歇尔虽然没有和沃伦继续合作研究 ， 但是他们私下一直会面 ， 讨论投稿的文章 。 马歇尔将他进行人体的实验结果分享给了沃伦 ， 沃伦同样非常激动 。
第二天一早 ， 沃伦接到美国一位采访人员的电话 ， 当被问到“您怎么知道它是一种病原体 ， 而不是无害菌？”的常见问题时 ， 沃伦回答说“我知道是因为马歇尓用这种菌感染了自己 ， 差点就死了” 。
与沃伦交谈的新闻采访人员是个小报采访人员 ， 这种奇闻轶事正合他的胃口 。 第二天 ， 以“豚鼠医生发现了溃疡的新疗法……及其病因”的报道便出现了 。
这一奇葩的报道 ， 又成为了改变马歇尔人生的另一个机缘 。 不断有美国的患者联系马歇尔 ， 他们都读过这个故事 ， 急于接受治疗 。 马歇尔可以提供帮助 ， 事实上早在1984年 ， 他就在美国通过代理方式治疗患者了 。
更加重要的是 ， 这篇文章被美国宝洁公司的微生物学家（Mike Manhart）关注到了 ， 他意识到马歇尔的发现 ， 对宝洁的巨大经济潜力 。 宝洁公司后来为马歇尔的大部分工作申请了专利 ， 还帮助他获得了有关诊断程序的专利 。 此外 ， 宝洁公司为马歇尔提供了资金 ， 能够让他顺利在美国重复实验结果 ， 推动研究 。
随后 ， 马歇尔离开了澳大利亚 ， 前往美国 。 当时 ， 他认为用不了2~3年的时间 ， 就能使世界相信抗生素可以治愈大多数胃病 。
在美国弗吉尼亚大学的十年 ， 马歇尔扩展了他的研究 ， 尤其是在治疗和诊断领域 。
回忆那段时间 ， 马歇尔说 ， “尽管许多人称我为狂热分子 ， 但我仍然是治疗的倡导者 。 对于家庭来说 ， 这段时间很艰难 ， 尤其头几年 ， 财务状况窘迫 ， 但是我们过的很快乐 。 我不断收到接受治疗的患者的来信 ， 这些患者从一生的痛苦和混乱中解脱了出来 。 ”
从1990年代初 ， 接受马歇尔观点的潮流才开始涌现 。 到1992年 ， 马歇尔参加会议 ， 获得的赞美之声 ， 不亚于之前的批评 。
1994年2月 ， 美国国立卫生研究院在华盛顿特区召开了一次共识会议 ， 声明指出 ， 治疗十二指肠和胃溃疡的关键是幽门螺杆菌的检测和根除 。
“我已经等了十年了 ， 直到今天 ， 才得以实现自己的目标 ， 我感到宽慰和满足 。 几年前 ， 我就提出了假设 ， 并进行了检验、证明 ， 现在它已被官方接受 。 ”马歇尔回忆当时的心情说 。
1996年 ， 马歇尔返回澳大利亚佩斯 ， 仍继续研究幽门螺杆菌 ， 并在西澳大利亚大学管理一个分子生物学实验室 。 沃伦则一直留在澳大利亚佩斯皇家医院 。 在马歇尔和沃伦的发现发表后 ， 全球范围内相关研究急剧升温 ， 有关幽门螺杆菌的论文不计其数 。
【新浪科技综合|为了治胃溃疡，他喝下了自制的细菌汤】2005年 ， 马歇尔和沃伦因在幽门螺杆菌方面的开拓性工作 ， 被授予诺贝尔生理学与医学奖 。 此时 ， 距离他们第一篇文章发表 ， 已经过去了23年 。

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