凭什么有些动物能活那么长?
编译 | 小叶
众所周知 ， 生物实验中采取的经典模式生物往往是果蝇、线虫、小鼠或者大鼠 ， 因为它们寿命短 ， 代次快 。 不过 ， 在衰老研究领域 ， 有小一批科学家另辟蹊径 ， 专门观察动物界的“寿星们” 。 无论出于何种演化目的 ， 一些动物确实获得了“长寿密码” ， 比自己的近亲同类活得更长久 。 因此 ， 科学家们决心一窥究竟 ， 理解它们体内的基因和生物化学通路 ， 打开通往长寿的大门 。
“长寿秘方”哪家强
关于衰老 ， 我们自身或多或少都有直观的体验 。 年纪渐长 ， 皮肤回弹变慢 ， 开始松弛 ， 白发渐渐冒头 ， 再也遮掩不住 ， 关节不再灵活 ， 睡一整觉也难以恢复精力……身体从外到内都难复年轻状态 。 与此同时 ， 体内分子损伤不断发生并累积 ， 引发一系列慢性疾病：糖尿病、心血管疾病、癌症、阿尔兹海默症等 ， 最终影响寿命的长短 。
尽管不同物种之间上述情况的发生各有差异 ， 但整体上存在一个不绝对却较明显的模式：与体型较小的动物相比 ， 体型偏大的动物往往活得更久 。 但即使体型差不多的物种之间 ， 寿命差距有时也不小 。 小鼠的平均寿命在2到3年之间 ， 而裸鼹鼠至少能活35年 。 弓头鲸是世界上体型第二大哺乳动物 ， 它们的寿命可长达200岁 。
神秘的海底寿星——弓头鲸丨图片来源：University of British Columbia / Pangnirtung HTO via Nunatsiaq News
都柏林大学（University College Dublin）专攻蝙蝠演化的生物学家Emma Teeling曾抓到过一只布氏鼠耳蝠（Myotis brandtii） ， 在它身上发现了一枚41年前打上的标签 。 经过漫长岁月 ， 这只小蝙蝠仍然生龙活虎 ， 她不禁好奇：“这只蝙蝠的年龄相当于人类的240到280岁 ， 太神奇了 ， 竟然丝毫没有衰老的迹象 ， 为什么？”
这个问题可以从两个思路来回答：
首先 ， 从演化角度来看 ， 某些动物特别长寿的理由是什么？或者说 ， 它们为什么要活这么久呢？
其次 ， 是什么遗传和代谢的秘密让它们特别长寿呢？或者说 ， 它们是怎么做到长生不老的？
第一个问题并不难解答 。 根据经典的衰老演化论 ， 生物的能量投入不仅要在繁殖后代和维护自身存活之间取得平衡 ， 还要考虑哪一方面带来的收益更大 。 当面对较高的外部死亡风险（extrinsic mortality ， 例如天敌）[1]时 ， 自然选择会让动物投入更多能量繁殖后代 ， 降低维持自身的能量投入 。 以鼠为例 ， 说不定哪天就成了其他动物的口中餐 ， 投入过多能量于自身维护并无太多益处 ， 因此老鼠往往在繁殖后快速衰老 ， 生命走向终结 。 与此相反的是不惧天敌的巨型哺乳动物 ， 例如鲸鱼和大象 ， 还有能灵活飞行的夜行动物蝙蝠、以及长期生活在幽暗地下远离天敌的裸鼹鼠……这些动物族群的生存繁衍更多受益于自身细胞的维护 。 在不断的自然选择之下 ， 这类动物的衰老愈缓、寿命愈长 。
人类更想知道的是第二个问题的答案 。
微观层面上 ， 长寿的动物们拥有怎样的“防衰老秘方”？科学家们尝试比较了寿命不同的生物 ， 得出一些结论 。 2013年 ， 罗切斯特大学（University of Rochester）的生物学家Vera Gorbunova团队在（《美国国家科学院院刊》）上发表研究 ， 以裸鼹鼠为对象 ， 探讨了动物寿命差异的分子机制 。 他们发现 ， 裸鼹鼠体内负责组装蛋白质的核糖体运作非常精准 ， 生成的异常蛋白更少 。 保障了蛋白的正确折叠和稳定性 ， 就可以延缓衰老[2] 。 随后 ， Gorbunova深入研究 ， 继续比较了17种不同寿命的啮齿动物 ， 发现动物寿命更长 ， 演化出的核糖体翻译过程就更准确 ， 能降低蛋白质合成错误 ， 减少异常蛋白、聚积蛋白以及蛋白毒性应激的出现[3] 。
低调长寿的裸鼹鼠丨来源：John Brighenti/flickr/CC BY 2.0
比较老年医学家Rochelle Buffenstein来自谷歌旗下的Calico生物科技公司 ， 他也很早就将目光放在了裸鼹鼠上 。 他们团队曾发表文章 ， 表明裸鼹鼠体内的蛋白质不但比其他动物更稳定 ， 还拥有更多可以协助蛋白质正确折叠的分子伴侣 ， 以及更高活性的蛋白酶体 ， 在氧化应激条件下可更有效地“粉碎”错误折叠的蛋白质 。 而与之相比 ， 小鼠体内的蛋白酶体活性较低 ， 让错误和受损蛋白质在体内不断累积 ， 妨碍细胞正常运作 ， 从而引发衰老迹象[4] 。
Gorbunova的团队还深入DNA领域 ， 检验“基因修复涉及长寿”的理论 。 团队比较了18种寿命不一的啮齿动物修复DNA双链断裂的能力 ， 结果发现 ， 更长寿动物在这方面展现的能力超过了小鼠、仓鼠这类短寿动物 。 而且还揭示了这一差异的主要原因：Sirt6基因的更强表达可促进DNA双链断裂修复 ， 导致更长的寿命 。 该研究于2019年发表在（《细胞》）上[5] 。
解密动物长寿的新工具
强大的生物工具可助科学家一臂之力 ， 解开更多长寿之谜 。 与DNA甲基化相关的“表观遗传时钟”便是其中之一 。 DNA甲基化是表征衰老的生物标记物 ， 甲基化就好比基因开关 ， 决定基因是否在细胞中表达发挥作用 。 加州大学洛杉矶分校（UCLA）的遗传学家和生物统计学家Steve Horvath注意到 ， 甲基化和衰老之间存在某种联系：随着年龄的增加 ， 一些基因的甲基化会增加 ， 而另一些的则会减少 。 于是他猜测 ， 不同年龄对应着特定的甲基化图谱 ， 在基于基因“甲基化”标签并对大量样本进行机器学习之后 ， Horvath研发出“表观遗传时钟” ， 利用基因甲基化图谱判断生物的生理年龄 。 [6]
2021年3月 ， Horvath团队利用DNA甲基化图谱分析了年龄已知、种类不同的712只蝙蝠 ， 发现长寿蝙蝠体内的甲基化改变速率慢于寿命较短的蝙蝠 ， 而长寿相关的甲基化改变与先天免疫或者肿瘤发生基因相关 ， 由此表明 ， 蝙蝠长寿可能是强大的免疫应答和肿瘤抑制共同作用的结果[7] 。 而且这类甲基化还可能受到发育相关基因的影响 ， 不过详细的关联仍有待挖掘 。 Horvath希望自己的研究能够最终证明基因是调控寿命和衰老的关键 。
近年来 ， 分子技术的发展也为研究人员提供了优质工具 ， 协助寻找相关机制 ， 解释异常长寿生物与普通寿命生物之间的差异 。 其中 ， mRNA测序能够揭示某一给定时刻下 ， 基因组中处于活跃状态的基因（转录组） ， 描绘细胞活动的动态变化过程 。
前文提到的Teeling团队8年来一直在研究法国境内5处栖息地内的鼠耳蝙蝠（Myotis myotis bats） ， 他们每年都会抓一只蝙蝠 ， 采取少量血液样本进行测序 ， 用于追踪蝙蝠转录组随着年龄增长的变化过程 。 随后 ， 又与小鼠、狼和人类体内的转录组变化过程进行了对比 。 Teeling想要解开的疑问是：鼠耳蝙蝠的衰老过程中是否和我们人类一样 ， 也会出现失调现象？
鼠耳蝙蝠（Myotis myotis bats）丨来源：eurobats.org
答案是否定的 。 一般情况下 ， 哺乳动物年龄越大 ， 它们体内生成的与功能维护相关mRNA分子会越来越少 。 但鼠耳蝙蝠恰恰相反 ， 它们的DNA修复、免疫系统、肿瘤抑制等功能似乎变得越来越强大 ， 并出现更多修复相关mRNA[8] 。
但是 ， 这一结论仍有争议 ， 因为存在更多的mRNA分子并不一定意味着自身维护功能更有效 ， 二者的关系仍缺乏关键性证据 。 阿拉巴马大学（University of Alabama）的生物老年医学家Steven Austad认为：“这是重要的第一步 ， 但也仅限于此 。 ”
此外 ， 在同一研究中 ， Teeling团队还发现了鼠耳蝙蝠的23种基因 ， 年纪越大反而变得更加活跃 ， 其他哺乳动物的情况则截然相反 。 他们现在怀抱着极大的兴趣在研究这些基因 ， 希望发现改变衰老进程的新“开关” 。
来自哈佛医学院（Harvard Medical School）的Vadim N. Gladyshev团队发表在（《衰老细胞》）期刊上的研究则测序了33种哺乳动物的肝脏、肾脏和大脑细胞的转录组表达模式 ， 并寻找与长寿相关的模式 ， 结果发现 ， 对于不同寿命的动物 ， 大量涉及细胞维护功能的基因活性存在差异 ， 这些功能包括DNA修复、抗氧化防御和排毒功能 [9] 。
哪条长寿之路适合人类？
科学家之所以展开比较性研究 ， 因为不同动物走“自己的路” ， 长寿的秘诀都不太一样 。 除了前文提到的之外 ， 所有长寿的哺乳动物都会延缓癌症的发生 ， 但每种动物的方法不同：非洲大象体内拥有40多份TP53基因拷贝 ， 该基因编码p53蛋白质 ， 而p53蛋白质可阻止携带受损DNA的细胞继续分裂 ， 是关键的肿瘤抑制因子 ， 所以即使该基因在生命消耗过程中破裂 ， 细胞还有充足的拷贝[10]；裸鼹鼠通过一种不寻常的分子获得癌症抗性；而弓头鲸通过基因突变增强了自己的癌症耐受能力和DNA损伤修复通路[11] 。
世界上最长寿的黑背信天翁 。 2020年 ， 古稀高龄的她产下了一枚卵 ， 实现了所谓“优雅地老去” 。 丨来源：Jon Brack / Friends of Midway Atoll NWR
那么 ， 问题来了：如果我们越来越了解裸鼹鼠、蝙蝠和弓头鲸等动物们的长寿秘密 ， 人类就有办法让自己活得更长久、更健康吗？目前 ， 我们可能还无法得到肯定的答案 ， 但对这些长寿动物的早期研究和思考的确为人类带来了一线希望 。
原文：https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2021/genetic-tricks-longest-lived-animals?xid=PS_smithsonian
参考资料
[1] https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-animal-022516-022811
[2] https://www.pnas.org/content/110/43/17350#sec-6
[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12628
[4] https://www.pnas.org/content/106/9/3059
[5] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30344-7
[6] https://www.nature.com/news/biomarkers-and-ageing-the-clock-watcher-1.15014
[7] https://www.nature.com/articles/s41467-021-21900-2
[8] https://www.nature.com/articles/s41559-019-0913-3
[9] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12283
[10] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2456041
【基因合成|长寿大法哪家好？人类能否学得了？】[11] https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(14)01019-5
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