【肿瘤|陈根：从“检测外包”到“促销回扣”，起底肿瘤基因检测乱象】文/陈根
基因支持着生命的基本构造和性能 ， 也是决定生命健康的内在因素 。 因此 ， 利用先进的生物技术检测患者的基因突变情况 ， 可更为精准地发现导致疾病的根本原因 ， 从而为临床提供精准的诊疗依据 ， 为患者提供个性化的治疗方案 。 于是 ， 随着基因研究的进步 ， 肿瘤基因检测得以诞生 。
肿瘤基因检测是精准医疗的基石 ， 基因检测的结果主要用于临床用药参考与用药指导 。 通过基因检测 ， 肿瘤患者如果携带特定驱动基因 ， 可以选择针对该驱动基因的靶向药物 ， 如肺癌的EGFR、ALK、ROS1等突变均有对应的药物进行治疗 。 近年来 ， 基因检测在肿瘤治疗领域开始普及 。
从不为大众所知 ， 到成为大量肿瘤患者的刚需 ， 以二代测序为技术核心的基因检测正在形成一个潜力巨大的市场 。 然而 ， 商业价值起飞的背后 ， 基因检测乱象也正在蔓延 。 不久前 ， 北医三院的张煜医生近日发文痛斥“肿瘤治疗乱象” ， 引发舆论广泛关注 。 其中 ， 张医生提到的一个被滥用的技术就是基因检测 。
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肿瘤基因检测必要吗？
归根结底 ， 肿瘤也是一种基因病（先天+后天）——由于肿瘤细胞中累积了许多有害的基因改变 ， 如基因的位点改变、缺失、重复等 ， 导致了细胞生长和增殖的失控 ， 最终导致了肿瘤的发生 。
这个过程 ， 可能涉及到几个甚至十几个基因 ， 包括原癌基因和抑癌基因 ， 少部分肿瘤还涉及到遗传易感基因 ， 机理复杂 。 肿瘤基因检测 ， 就是利用各种方法 ， 寻找这些有害的基因突变 。 找出突变的基因可以协助医生进行疾病诊断、治疗药物选择、辅助疾病复发监测、耐药及生存期评估 。
以肺癌为例 ， 传统的细胞病理学分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌 ， 治疗就根据这两大类分开进行 。 在进行肿瘤影像学检测确定病灶位置、发展进程后 ， 再通过外科手术或穿刺获取肿瘤组织 ， 进行组织活检 ， 制定治疗方案 。 治疗之后 ， 通过定期的标志物和影像学检测持续评估 。
但对肿瘤细胞进一步进行基因分析就会发现 ， 同样是非小细胞肺癌 ， 其中约50%存在有驱动基因改变 ， 驱动基因的不同 ， 就像不同人的不同性格 。 也就是说 ， 这些肺癌不能用同一手段对付 。
基于这个道理 ， 科学家们发明了针对不同驱动基因相对应的药物 ， 精准施治 。 这样既提高了疗效 ， 又减轻了不必要的副作用和经济负担 。 肺癌的个体化诊疗是精准医学成功的典型案例 ， 这就是临床上大量肺癌病人进行基因检测的原因 。
临床实践同时发现 ， 除肺癌以外 ， 还有多种肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈肿瘤、卵巢癌等可以通过基因检测分析实现精准治疗并改善病人结局 。 简单来说 ， 基因检测可以为临床医生提供更多、更精准的诊断和治疗信息 ， 有助于患者的个体化治疗 。 它在提高疗效的同时 ， 也降低了由此产生的毒副作用 。
目前 ， 常规应用于临床的基因检测（分子诊断）方法主要有传统一代Sanger测序和高通量测序NGS等 。 Sanger ， 即单次检测可覆盖已知靶向治疗相关的少量位点 ， 临检速度快 ， 如需检测多位点突变情况需要大量宝贵的样本 。
高通量测序NGS优势则在于单次检测可对大量基因、高深度、多位点进行定量分析 。 除了指南中明确需检测的基因 ， 还可同时检测重要的伴随突变和免疫治疗相关指标 。 此外 ， NGS还包含其它癌种中的药物 ， 大大增加治疗获益机会 。
尽管基因检测为癌症实现个性化治疗带来希望 ， 但目前 ， 仍然有部分恶性肿瘤通过目前的基因分析找不到关键靶点 。 还有部分肿瘤即便发现了一些靶点 ， 却没有研究出相应的靶向药物 。 而即使有了合适的靶向药物 ， 也不意味着每个患者都适合做检测 。
比如 ， 《NCCN（美国国家癌症综合网络）2016 版癌症治疗指南》显示 ， 在治疗非小细胞肺癌时 ， 有EGFR基因突变的患者使用吉非替尼等靶向药物的有效率为 71.2% ， 高于传统化疗方案的 47.3%；而对于 EGFR基因未突变的患者有效率仅为 1.1% ， 这种情况做基因检测也没什么意义 。
另外 ， 一些极早期的癌症患者 ， 比如原位癌或者微浸润癌 ， 手术切除即可 ， 不用接受化疗和靶向治疗 。 这种情况下也没有必要进行基因检测 。 然而 ， 在商业利益驱动下 ， 基因检测不可避免地产生了今天看起来是问题的一些现象——基因检测的滥用首当其冲 。
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从“检测外包”到“促销回扣”
由于基因检测费用相对较高 ， 医保无法覆盖 ， 造成钱花了 ， 却并不是所有病人会从基因检测分析中获益 ， 反而给病人增加了经济负担 。 而这样本不必发生的现象 ， 在利益当道面前 ， 却并不少见于众多癌症患者的抗癌经历里 。
中国医学科学院肿瘤医院防癌体检中心主任徐志坚曾表示：“人群中 ， 只有5%-10%适合做基因检测 。 ”市场竞争极为激烈 ， 真正有需求的人群又不多 。 于是肿瘤基因检测机构开始贩卖焦虑 ， 向非适应人群拓展 。
放眼来看 ， 除北京外 ， 全国其他省份都没有将基因检测纳入医保 。 但当下 ， 基因检测却在很多肿瘤诊疗中被视为必要程序 。 对于这样一个新生事物 ， 从医院方来看 ， 即使医院经过招标采购 ， 接入了第三方肿瘤基因检测服务 ， 部分医生或科室还是会与非中标机构开展合作 。
并且 ， 受限于技术、人才和市场需求 ， 每个基因检测公司的检测业务不尽相同 。 单独一家 ， 很难在覆盖所有类型检测的同时 ， 还能保证很高的检测水平 。 企查查数据显示 ， 自2017年以来 ， 全国基因检测相关企业年注册量均在1500家以上 ， 2020年新注册企业1591家 。 这么多检测机构 ， 自然不是都具备真正的检测能力 。
很多企业只需要负责“拿单” ， 从医生或院方手上“拿到”病人 ， 再转给有检测能力的机构 。 也就是说 ， 正规中标机构满足不了院内需求的情况时有发生 ， 医生与其它非中标机构合作就有了理由 。 这意味着 ， 院外的基因检测机构可以不通过正规招投标途径 ， 凭借与医生和科室的私人关系 ， 直接向患者提供服务 。
第三方基因检测机构有其专业性 ， 尤其是一些小门类的检测 ， 医院自行开展可能会面临成本过高、需求不足的困境 ， 交给第三方集约化检测其实是很合适的 。 但这种“检测外包”如果缺乏约束 ， 医生和检测机构的行为就可能变形 ， 比如非必要的检测 。
另外 ， 基因检测转到院外后 ， 价格也不透明 。 现实之下 ， 自然就有漏洞可钻 。 这种严重依赖个体推荐、缺乏监管的模式之下 ， 回扣自然成为促销手段 。 根据《财新周刊》 ， 多名业内人士透露 ， 肿瘤用药基因检测产品的销售人员 ， 普遍会拿出30%-50%的回扣给医生 。 有可能给单个具有决策能力的医生 ， 也有可能是不同科室的负责医生 。
这一模式类似医药代表通过绑定大专家 ， 用“带金销售”的方式获客 。 全国排名前列的肿瘤医院 ， 早已被基因检测公司的销售层层包围 ， 尤其北京协和医院、解放军301医院、北京大学肿瘤医院等名院 ， 是竞争最激烈的“战场” 。
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如何规范肿瘤基因检测？
近20年以来 ， 随着肿瘤基础研究的进步 ， 精准医学的概念得到了推广 。 包括美国、中国在内的大国政府都把肿瘤精准诊疗作为卫生政策重要发展方向 ， 投入大量人力和经费进行研究 。
基因检测作为精准医学的核心 ， 在恶性肿瘤诊治过程中 ， 可以在分子水平发现导致肿瘤恶性生长的关键事件 ， 如基因突变 ， 异常扩增等 ， 在开启肿瘤个性化治疗上具有重要作用 。
从目前市场来看 ， 治疗阶段的肿瘤基因检测属市场规模仍较为稳定：全国每年新增肿瘤病例约400万 ， 其中约6%-10%的患者会使用肿瘤基因检测产品 ， 平均每人用于肿瘤基因检测的支出约为8000元 。 据此保守估算 ， 市场规模也高达19亿元 ， 除此之外还有包括预防、早筛、复发监控等非刚需产品 。
可以说 ， 无论基于市场教育 ， 还是基于政策导向 ， 抑或是基于技术发展 ， 肿瘤基因检测行业都极具前景 。 但商业机构补充市场空白 ， 却也造成混乱：医院自建又会推高成本 ， 医保赎买会产生支付难题 。 基因检测的行业乱象已经亟待治理 。
首先 ， 基因检测需要依靠国家的监管 。 在美国 ， 企业需要获得政府颁发的临床实验室执照（CLIA）才能从事检测业务 。 在市场准入层面 ， 针对创新靶点的药物 ， FDA要求试剂与药品共同开发、共同审批 。 若是针对已知靶点 ， 药品与试剂则是单独审批 。 在临床使用上 ， FDA要求必须使用获批的试剂盒 。
但目前 ， 中国还没有设立国家级权威资质认证 。 检测机构若能获得政府背书或国际化认证 ， 可有效提升其合规性和竞争力 。 研发阶段 ， 中国对于伴随诊断缺乏清晰的定义 ， 尚无负责伴随诊断的专门机构 ， 也没有国内检测公司与药企一同进行全流程的伴随诊断 ， 共同研发并一同上市 。
当前 ， 为了规范基因检测 ， 很多医院已经开始让第三方机构阳光化 。 江苏将靶点检测作为合理用药的考核指标之一 ， 省内多家医院已经开始基因检测的招标采购 。 以江苏省人民医院为例 ， 2021年1月初 ， 该院发布了基因检测服务中标结果 ， 泛生子、贝瑞和康、思路迪等11家基因检测企业中标 ， 合同金额1400余万元 。
其次 ， 从商业角度来讲 ， 目前 ， 整个行业还处于初级发展阶段 ， 各大检测公司覆盖的瘤种差别无几 。 产品和服务多集中于用药指导和伴随诊断方面 ， 即使是行业领先的肿瘤基因检测公司也处于融资扩张阶段 ， 尚未达成损益平衡 。 因此 ， 企业亟需探索更清晰稳健的盈利模式 。
最后 ， 从行业人员的角度来看 ， 医务人员是关键把关人 ， 要加强业务学习 ， 提高专业水平 ， 掌握基因检测的适应范围和潜在价值 。 基因检测方法多种 ， 价格差异很大 ， 有百元左右的免疫组化 ， 千元左右的PCR ， 更有高达几万的NGS 。 医生选择时要尽可能体现专业 ， 以病人利益最大化为最高准则 。
并且 ， 从业人员要遵守专业指南推荐标准 ， 选择合适基因检测时间及检材 。 对于超适应证的基因检测 ， 要做好获益评估 ， 充分知情 。 对于研究者发起的临床研究 ， 要获得伦理申批和业务管理部门备案 。
不可否认 ， 基因检测给肿瘤诊疗带来了革命性进步 ， 但也存在巨大的挑战 。 科学技术进步 ， 行业管理规范 ， 依然是肿瘤基因检测的未来目标 。 这也是肿瘤医生和病患的共同期盼 。
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