由于蛋白质的尺度为纳米级 ， 比人类肉眼的可见光波长还要小 ， 也就超越了光学显微镜的观察极限 。 因此 ， 研究蛋白质的结构 ， 必须采用某种间接的方式 。
结构生物学家最初采用X射线晶体学方法研究肌红蛋白和血红蛋白 ， 并在20世纪50年代初步获得了两者的蛋白质结构 ， 但是分辨率较低 ， 仅为6埃左右 。 “埃”是结构生物学中普遍采用的长度单位 ， 1埃为10-10米 ， 即0.1纳米 。 分辨率数值越大 ， 意味着“看”得越粗糙；数值越小 ， 说明“看”得越精细 。 6埃的分辨率不足以准确判定每个原子的位置 ， 但已能大体展现肽链是如何折叠为蛋白质的 。
此后 ， 越来越多的蛋白质结构得到解析 ， 分辨率也逐渐提升到3埃以上 ， 足以让科学家给出结构中每一个原子的准确空间坐标 。 研究结构生物学的方法也不再限于X射线晶体学方法 ， 还出现了核磁共振方法、冷冻透射电子显微镜方法等 。
作为一种分子 ， 蛋白质的氨基酸序列决定了它的化学组成 。 但是结构生物学的研究表明 ， 蛋白质的功能更与其结构息息相关 。 对于起到“搭建”作用的蛋白质来说 ， 结构无疑是其功能的根本 。 对于起到催化作用的蛋白质来说 ， 序列上相隔甚远的两三个氨基酸 ， 很可能经过折叠之后在空间中凑到一起 ， 并以一种精确的方式构成独特的化学微环境 ， 从而促成催化反应的发生 。 再比如前文提到的血红蛋白 ， 其结构研究持续至今 ， 仍未结束 。 科学家现在已经能够精确测定血红蛋白中铁离子的位移 ， 其零点几埃的位置变化就可能改变对氧分子的亲合力 ， 从而实现结合氧再释放氧的动态功能 。
可以说 ， 几乎所有生物学问题都会牵涉到蛋白质 ， 而几乎所有蛋白质的功能问题最终都要通过结构研究去回答 。
结构之难 ， 难于基因
结构生物学在2000年前后经历了一个快速发展阶段 ， 新技术新方法不断涌现 ， 但随后就遭遇了“滑铁卢” 。 2003年 ， “人类基因组计划”宣布基本完成了人类基因组草图的绘制 。 这一成果极大地鼓舞了生物学界 ， 也包括结构生物学家们 。 他们提出了多个“结构基因组计划” ， 旨在解析人类或其他某种生物的全部蛋白质结构 。 但遗憾的是 ， 这些计划在多年后均以失败告终 。
蛋白质结构测定与基因组测序最大的区别在于 ， 基因组序列是一维的、线性的 ， 信息仅有4种可能的代码（A、C、T、G）；而蛋白质结构是三维的 ， 每个原子的坐标在XYZ三个方向上都可以是任意的数值 。 因此 ， 基因组测序无论测的是什么物种的基因组 ， 本质上都是在做同一件事 ， 可以通过机器进行自动化、规模化的操作；而蛋白质结构测定则是各不相同的课题 ， 科学家始终没能找到批量处理的方法 。
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