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本文由brainnews脑科学世界团队原创编译 ， 转载请联系授权 。
【精神分裂症治疗新途径——研究发现小鼠模型脑中的蛋白质糖基化】基因组研究表明 ， SLC39A8中的一个错义突变（A391T）和精神分裂症相关 。 A391T的携带者降低了血清锰 ， 改变了血浆糖基化水平 。 然而 ， 这个突变究竟是如何从分子层面影响大脑的仍是未解之谜 。
使用A391T的敲入小鼠模型 ， 哈佛医学院的Robert G. Mealer团队于2022年3月在Molecular Psychiatry杂志上发表了他们的成果“The schizophrenia-associated variant in SLC39A8alters protein glycosylation in the mouse brain” 。
A391T以区域特异性方式改变雄性小鼠大脑的N-糖基化
通过分析A391T 对雄性和雌性成年小鼠四个独立脑区（额叶皮层、海马、纹状体和小脑）中N-聚糖相对丰度的影响 ， 作者发现A391T突变引起N-糖基化呈现双向和区域特异性变化 ， 并对雄鼠有着更大的影响 。
与对照组相比 ， 变异雄鼠的皮质中高甘露糖N-聚糖显著减少 。 变异鼠的皮质中 ， 含有岩藻糖、半乳糖和唾液酸的N-聚糖的相对丰度则增加了（图1） 。
图1.A391T 以区域依赖性方式改变脑N-聚糖
A391T皮质中N-聚糖的总浓度降低
利用其开发的一种基于荧光连接体F-MAPA定量N-聚糖的新方法 ， 作者发现变异小鼠皮层中N-聚糖绝对浓度的降低（图2） 。 同时 ， 他们发现变异鼠皮质中唾液酸的含量（存在于糖蛋白中）在减少 ， 而在其小脑中的含量却在增加（图1D） ， 表明唾液酸浓度的差异是特定于N-聚糖的 。
基因表达的差异不能解释A391T皮层的糖基化变化
作者使用RNAseq来确定基因表达的变化是否导致A391T皮质和小脑中观察到的糖基化差异 。 通过RNAseq ， 约14000个转录本中 ， 对照组和变异组的皮层（图2A）和小脑（图2B）之间检测到基因表达的差异 。 每种基因型内皮层和小脑之间的比较（图2C ， D）显示几乎相同的区域表达模式 ， 且与已知的区域差异一致 。
图2. RNAseq 分析确定了 A391T 小鼠皮层和小脑中最小的基因表达变化
A391T皮质中的N-糖蛋白水平发生改变
上述组学和RNAseq数据表明 ， A391T小鼠中糖基转移酶的酶活性发生了变化 。 然而 ， 这并没有提供关于改变的目标蛋白糖基化或糖蛋白丰度的信息 ， 而它们可能会受到广泛或目标特异性的影响 。
利用蛋白质特异性水平的定量数据 ， 五个对照样本中观察到几乎均匀的N-糖蛋白水平 ， 在变异小鼠的5个样本中的4个中显示出类似的模式 ， 其中一个样本作为异常值出现 。
重复基因分型证实纯合突变状态和性别都是准确的 ， 样本被纳入后续分析 。 在210种N-糖蛋白中 ， 66种在变异皮质中具有显著的不同水平 ， 调整p值和倍数变化(FC)后 ， 其中41种减少 ， 25种增加（图3A） 。
图3.A391T 小鼠皮层改变了源自所有细胞类型的三分之一糖蛋白的 N-糖基化
差异性N-糖基化蛋白富含独特的细胞成分和起源细胞簇
（包括精神分裂症有关的糖蛋白）
为了进一步了解A391T皮质的分子变化 ， 作者使用FUMA GENE2FUNC平台分析了一系列具有差异的N-糖基化蛋白 。 A391T皮质中减少的N-糖蛋白显示出质膜的几种成分和参与离子转运基因的独特富集 ， 而A391T皮质中增加的N-糖蛋白则包含ER和高尔基网络的多个成分 。
这些发现表明A391T变体对同一组织内单个蛋白质的糖基化具有不同的影响 。 来自小鼠额叶皮层的单细胞表达数据表明 ， 差异的糖基化蛋白在在所有亚型中均有表达 。
同时他们也发现了起源细胞簇的几个差异：包括中间神经元和神经元中糖蛋白水平降低的富集 ， 以及内皮细胞中糖蛋白水平升高的富集 ， 而大多数小胶质细胞糖蛋白没有变化（图3B） 。
基于这些数据 ， 作者提出：SLC39A8充当大脑中Mn运动的看门人 ， A391T 变体损害其在内皮细胞中的功能 ， 从而导致整个大脑和细胞类型的糖基化变化（图3C） 。
结 论
本项研究提出SLC39A8精神分裂症风险等位基因改变了大脑中的糖基化 ， 并在已知的遗传风险和疾病途径之间提供了几个连接节点 。 由SLC39A8的严重功能减退等位基因引起的糖基化孟德尔疾病 ， 应补充糖基化前体和锰进行治疗 。
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