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自1979年被发现以来 ， p53 基因一直是肿瘤学研究的焦点之一 。 在 Pubmed 数据库中用 p53 为关键词搜索 ， 可以找到超过十万篇文献 。 在 Nature 杂志2017年的一项统计中 ， p53 基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名 。
在多种肿瘤中 ， p53 是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因 ， 被誉为“基因组守护者” 。 p53 会响应细胞中的各种应激源（例如DNA损伤）而被激活 。 p53 的激活会促进 DNA 修复 ， 或促进异常的细胞受控死亡 ， 从而阻止癌症的发生和发展 。 因此 ， p53 基因突变在许多癌症中非常常见 ， 超过一半的癌症患者携带了 p53 基因突变 。 p53 基因的突变是癌症发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力 。
近日 ， 日本大阪大学的研究人员在 Cancer Research 期刊发表了题为：Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis 的研究论文 。
该研究发现了一种新的机制——抑癌基因 p53 的表达竟会自相矛盾地促进慢性肝病患者的肝癌发展 。 慢性肝病（CLD）患者肝细胞中 p53 的持续激活实际上可以促进肝癌的发展 。
慢性肝病（CLD）可由多种不同因素引起 ， 包括病毒感染、饮酒和脂肪堆积等 ， 所有这些因素都可以诱导 p53 激活 。 之前的研究表明 ， p53 在慢性肝病患者的肝细胞中处于恒定的激活状态 。 然而 ， 尚不清楚这在慢性肝病的病理生理学中起什么作用 。 研究团队表示 ， 临床数据清楚地表明 ， p53 在慢性肝病患者的干细胞中被激活 ， 而 p53 是人体预防肿瘤形成的重要组成部分 ， 因此 ， p53 在慢性肝病中的作用就变得更加耐人寻味了 。 为了进一步探索这个问题 ， 研究团队构建了在肝细胞中积累 p53 的肝癌小鼠模型（携带 KRAS-G12D突变） ， 这是通过敲除 MDM2 基因来实现的 ， MDM2 蛋白能够靶向降解 p53 蛋白 。 研究团队发现 ， 这些肝细胞积累 p53 的小鼠出现了肝脏炎症、肝细胞凋亡和衰老相关分泌表型（SASP）增多 ， SASP 可导致附近细胞癌变 。 而该研究显示 ， 具有 p53 积累的小鼠确实增加了肝癌的发展 。
研究团队还观察到这些 p53 累计的小鼠具有干细胞样特征的肝祖细胞（HPC）数量增加 。 研究团队分离这些 HPC 细胞 ， 培养后注射到实验小鼠皮下时 ， 这些小鼠会长出肿瘤 ， 这表明 HPC 在 p53 累计的小鼠的肿瘤形成中发挥关键作用 。
然而 ， 当研究人员进一步敲除小鼠模型中的 p53 基因后 ， 肝癌加速发展和其他相关表型不再发生 。 这说明 p53 激活在肝癌发生发展中发挥了重要作用 。
【基因组守护者的叛变：最强抑癌基因p53，竟会促进肝癌发展】最后 ， 研究团队将182名慢性肝病（CLD）患者和23名健康者的肝脏样本进行了比较 ， 结果显示 ， 慢性肝病（CLD）患者的肝脏活检样本显示 ， 激活的 p53 表达与细胞凋亡水平、衰老相关分泌表型（SASP）、肝祖细胞（HPC）相关基因表达 ， 以及后来的癌症发展呈正相关 。
根据这些试验结果 ， 研究团队总结道：在慢性肝病（CLD）患者的干细胞中激活的 p53 可以创造一个支持肝祖细胞（HPC）形成肿瘤的微环境 。 这提出了一个新的肝癌发生机制 ， 作为最著名的抑癌基因 ， p53竟会促进肝癌的发生 。 这些结果也提示了 p53 是慢性肝病患者潜在的癌症预防治疗靶点 。 论文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-4390来源于公众号：生物世界
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