众所周知 ， 低温暴露也会激活白色脂肪组织 ， 尤其是皮下白色脂肪组织（sWAT） ， 并表现出褐变表型 。 结果表明肿瘤不会干扰sWAT褐变 。
通过PET-CT成像分析 ， 发现在热中性条件下 ， 在异种移植和自发肿瘤模型中 ， 18F-FDG分布主要积聚在肿瘤组织中 ， 在BAT中信号较低 。 而低温暴露明显刺激了18F-FDG向BAT中富集 ， 在肿瘤中刚几乎检测不到信号 。 定量分析进一步验证了低温诱导18F-FDG在iBAT和肿瘤之间重新分布的结论 。 以上结果表明 ， 低温暴露可能是通过刺激BAT增加葡萄糖摄取 ， 从而减少肿瘤组织的葡萄糖摄取量 。
03肿瘤抑制依赖褐色脂肪组织
众所周知 ， 冷习服可加速小鼠的产热代谢 ， 那么低温暴露对荷瘤小鼠产热代谢组学的影响是怎样的呢？耗氧量测试表明相对于热中性组 ， 低温暴露增加了结直肠癌荷瘤小鼠的代谢 。 在异种移植和自发肿瘤模型中 ， 低温暴露荷瘤小鼠的空腹血糖水平显著降低 。 胰岛素耐量和葡萄糖耐量试验表明 ， 低温暴露下胰岛素敏感性和快速葡萄糖清除率显著提高 。 这些实验表明 ， 低温暴露显著降低了荷瘤小鼠的血糖水平并提高了胰岛素敏感性 。
为了确证BAT激活在肿瘤抑制中的作用 ， 研究人员通过外科手术切除了荷瘤小鼠中的褐色脂肪组织 。 发现切除BAT显著增加了4℃下的血糖水平 ， 表明BAT的激活是血糖消耗的主要因素 。 更重要的是 ， 去除BAT几乎消除了冷习服对肿瘤的抑制作用 。 相反 ， 在热中性条件下 ， 去除BAT对肿瘤生长没有影响 。 这些结果表明 ， BAT的激活是低温诱导肿瘤抑制的主要原因 。 去除BAT也显著促进了肿瘤缺氧、血管生成和肿瘤细胞增殖 。 除异种移植的结直肠癌模型外 ， 在乳腺癌遗传自发肿瘤模型中也验证了以上结果 ， 低温诱导的血糖含量降低也被拉回到热中性水平 。 这些数据提示了褐色脂肪组织依赖的肿瘤抑制机制 。
04肿瘤中的代谢重整
切除BAT消除低温诱导的肿瘤抑制揭示我们 ， 低温条件下BAT激活可能会改变肿瘤代谢 。 通过RNA测序（RNA-seq）进行的基因集富集分析（GSEA）表明 ， 低温暴露的CRC肿瘤中的糖酵解和脂质代谢均减弱 。 靶向代谢组学分析显示 ， 低温暴露的结直肠癌荷瘤小鼠的褐色脂肪组织中糖酵解显著增加 。 糖酵解途径的几个关键中间体 ， 包括葡萄糖-1-磷酸、葡萄糖-6-磷酸、果糖-16-二磷酸、甘油醛-3-磷酸、3-磷酸甘油酸、2-磷酸甘油酸 ， 磷酸烯醇式丙酮酸 ， 丙酮酸和乳酸等均显著增加了 。
进一步实验表明 ， 在低温暴露的肿瘤组织中 ， 包括Glut1、Glut4和Glut7在内的葡萄糖转运体的转录表达水平显著降低 。 与之相反 ， 褐色脂肪组织中Glut4和糖酵解相关基因显著升高 。 与抑制肿瘤糖酵解一致 ， 低温暴露也显著抑制了CRC肿瘤中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、热休克蛋白（AKT）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活 。 在低温暴露黑色素瘤中也发现类似的PI3K激活抑制 。 这些数据表明 ， 低温暴露通过抑制糖酵解途径改变了肿瘤中的代谢重整 ， 从而对肿瘤的能量供应与生长产生影响 。
05高糖饲养可恢复肿瘤生长
那么激活的褐色脂肪组织与肿瘤组织之间的血糖竞争 ， 就是低温诱导的肿瘤抑制机制的关键吗？当用15%葡萄糖喂养结直肠癌荷瘤小鼠时 ， 低温暴露的肿瘤抑制效果完全消失啦 。 4℃组中的肿瘤细胞增殖、肿瘤缺氧、微血管密度和炎症水平与30℃组中没有差异 。 在黑色素瘤和胰腺导管腺癌模型中 ， 进一步证实了高糖饲养恢复肿瘤生长的效应 。
靶向代谢组学数据一致显示 ， 高糖喂养很大程度上恢复了低温暴露下被抑制的有氧糖酵解 。 这些数据表明 ， 高糖喂养对血糖的补偿消除了低温诱导的肿瘤抑制 ， 表明活化的褐色脂肪组织葡萄糖摄取量的增加是肿瘤抑制的重要机制 。 为了进一步阐明高糖喂养恢复肿瘤生长的可能机制 ， 研究人员分析了低温暴露下结直肠癌中GLUT1的表达 。 发现高糖喂养除了将4℃时的葡萄糖摄取量恢复到与30℃相当水平 ， 也提高了低温暴露组的Glut1转录和蛋白质表达水平 ， 通过磷酸化显著增强了PI3K和AKT的激活 。 这些数据表明 ， 高糖喂养通过GLUT1介导的途径恢复了低温组被抑制的葡萄糖摄取 。
06Ucp1缺失消除肿瘤抑制
既然褐色脂肪组织竞争性抑制肿瘤组织的血糖摄取 ， 而激活的褐色脂肪组织大量摄取血糖用于非战栗性生热 ， Ucp1则是脂肪组织中负责非战栗性生热（NST）的关键线粒体蛋白 ， 通过Ucp1缺失小鼠实验可进一步阐述低温诱导肿瘤抑制机制 。 在野生型（WT）小鼠中 ， 低温暴露显著降低了小鼠体重而Ucp1缺失消除了这种效应 。 同时Ucp1缺失也消除了低温暴露的肿瘤抑制效应 。 与此一致 ， UCP1蛋白缺失显著减少了冷习服下的产热 。 PET-CT扫描分析显示Ucp1缺失鼠中 ， 低温暴露组的BAT中葡萄糖摄取不显著 ， 而其肿瘤组织的葡萄糖摄取不受影响 。
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