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寒冷通过激活棕色脂肪抑制肿瘤生长的全新理念
文章标题：Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism
发表期刊：Nature
影响因子：69.504
作者单位：复旦大学上海医学院
百趣生物提供服务：中心碳高通量靶标检测
近日 ， 瑞典Karolinska Institutet 的Yihai Cao院士课题组与复旦大学、山东大学、温州医科大学等高校的科研人员合作 ， 在Nature上发表了题为\"Brown-fat-mediated tumor suppression by cold-altered global metabolism\"的研究成果 ， 揭示了低温暴露通过激活褐色脂肪组织 ， 改变整体代谢来抑制肿瘤生长的机制 ， 并提出了相应的恶性肿瘤治疗新思路 。 百趣生物为本次研究提供了中心碳代谢相关代谢组学检测分析服务 。
中国工程院外籍院士、瑞典卡罗林斯卡医学院Yihai Cao教授为该工作的通讯作者 。 瑞典卡罗林斯卡医学院的Takahiro Seki博士和复旦大学基础医学院细胞与遗传医学系杨云龙研究员为本文共同第一作者 。
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【百趣代谢组学资讯: 项目文章Nature，揭示低温暴露抑制实体瘤生长机制，‘饿死’癌细胞】代谢重整是癌症的标志性特征之一 ， 表现为葡萄糖的高摄取 。 在有氧条件下 ， 癌细胞利用糖酵解途径 ， 快速分解葡萄糖 ， 产生少量ATP和大量乳酸 ， 为其生长、侵袭和转移提供物质和能量基础 ， 即有氧糖酵解 ， 也称“Warburg effect” 。
褐色脂肪组织（BAT）是哺乳动物中对维持体温起重要作用的特异性产热组织 。 低温暴露、饮食和药物干预可激活BAT ， 通过将氧化磷酸化过程中的电子传递过程与ATP的生成解偶联 ， 从而将线粒体跨膜质子梯度势能转化为热能 ， 这一过程即为非战栗性生热（Non-shivering thermogenesis NST） 。 BAT介导的NST是一种有效的能量消耗机制 ， 可降低肥胖和糖尿病动物的体重并改善代谢功能障碍 。 由于成年人体内有丰富的褐色脂肪组织 ， BAT激活产热为治疗肥胖和2型糖尿病提供了一种非常有吸引力的方法 。 而本篇文章阐明了低温暴露诱导褐色脂肪组织激活 ， 改变整体代谢从而抑制实体瘤生长的生理机制 。
研究结果
01低温暴露诱导的肿瘤抑制和存活
恶性肿瘤被认为是一种代谢紊乱病 ， 大多数实体瘤通过加速糖酵解代谢（即Warburg效应）获得生长和发展所需的能量 。 而脂质代谢的激活可引起肿瘤代谢途径的重排 ， 进而改变肿瘤生长率、扩散潜能和药物反应 。 为了研究脂肪组织产热相关代谢对肿瘤生长和肿瘤宿主存活的影响 ， 研究人员首先测试了低温暴露对肿瘤生长和发展的影响 。
将结直肠癌（CRC）皮下植入C57BL/6小鼠中 ， 与30℃下的小鼠相比 ， 在4℃条件下其肿瘤生长表现出明显的抑制效果 。 如图所示 ， 低温暴露诱导的肿瘤抑制非常明显 ， 而且低温停止后 ， 低温暴露对肿瘤生长的抑制是可逆的 。 研究人员进一步验证了其他癌症类型中低温诱导的肿瘤抑制 ， 在包括纤维肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺导管腺癌等动物模型中 ， 低温暴露也显著抑制了这些肿瘤的生长速率 。 与之一致 ， 4℃条件下结直肠癌荷瘤小鼠的存活时长几乎翻了一倍 。 免疫组化分析表明 ， 低温暴露改善了结直肠癌肿瘤组织中的缺氧条件 。 在纤维肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌等多种皮下肿瘤模型实验中也观察到了类似的结果 。 研究人员还在两种遗传自发肿瘤模型（MMTV-PyMT乳腺癌 ， ApcMin/+肠腺瘤）中进一步验证了低温暴露诱导肿瘤抑制 。
在皮下肿瘤模型中 ， 低温暴露可能通过降低皮下部位的局部温度抑制肿瘤生长 。 研究人员在免疫缺陷小鼠肝组织中 ， 也重现了低温诱导的肿瘤抑制 。 这些发现排除了低温通过皮肤接触直接诱导肿瘤抑制的可能性 。
02低温诱导褐色脂肪组织激活和白色脂肪组织褐变
既然低温并不直接诱导肿瘤抑制 ， 那它是通过怎样一种机制发生的呢？组织学和免疫荧光染色结果表明 ， 与无肿瘤小鼠相似 ， 异种移植和遗传自发荷瘤小鼠中的褐色脂肪组织表现出高度密集的结构 ， 表现为较小的多房结构 ， 这是BAT激活的典型形态学表型 。 与表型改变一致 ，线粒体COX4+含量和CD31+微血管密度在冷习服下的褐色脂肪组织中显著增加 。 解偶联蛋白(UCP1)是一种关键的产热蛋白 ， 与无瘤小鼠一致 ， 其表达水平在荷瘤小鼠的BAT中也有相应增加 。 这表明 ， 将肿瘤植入小鼠不会显著影响低温触发BAT激活 。
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