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一个正常的细胞如果想要保持活力并执行其遗传编程功能 , 它就必须产生能量 。 正常人的代谢应该处于稳定状态 。
稳态是指生物系统保持内环境相对稳定状态的趋势 。 每个细胞和每个器官都促成生物体的整体稳态 , 这对人类来说尤为重要 。 因为人类的营养供应遵循着饱/饥的节律 。 包括肿瘤细胞在内的所有细胞都需要将有效的ATP(三磷酸腺苷)合成维持在相对恒定的水平上 , 从而维持自身活力 。 这似乎是独立于细胞起源或功能的生物学定律 。
细胞内的代谢稳态在很大程度上取决于膜泵的能量供应 。 胰岛素和腆高血糖素等激素可对机体各系统的能量稳态做出调整 , 以便保持各器官细胞内能量的稳定平衡 。 如果细胞泵中断能量供应 , 细胞就会开始肿胀 。 如果泵的能量供应中断 , 细胞整体功能将出现障碍 , 最终导致器官和系统衰竭 。
维持膜电位的 ATP 有几种合成来源 。
首先就是线粒体 , 哺乳动物正常细胞中的大部分能量产生于线粒体 。
在具有功能性线粒体的细胞中 , ATP 主要来自氧化磷酸化 , 细胞总能量的约 89%由此产生 。
F0F1-ATP 酶(有时称为复合休v)通过ADP(二磷酸腺苷)与无机磷酸盐Pi縮合生成 ATP , 氧最终成为电子的受体 , 而水为其终产物 。 该过程的效率强烈依赖于线粒体内膜的质组成 , 其主要成分是心磷脂 。 对于正常的线粒体功能 , 乃至细胞功能及生命来说 , 维持这种梯度至关重要 。
除了氧化磷酸化之外 , 通过底物水平磷酸化所产生的能量约占细胞总能量的11%(占总ATP分子的 4/36) 。 底物水平磷酸化包括将游离磷酸基从代谢底物转移至ADP以形成 ATP 。 哺乳动物细胞和组织中有两种主要的代谢途径可以通过底物平磷酸化来产生 ATP 。
第一个途径涉及细胞溶质中的恩布登一迈耶霍夫糖酵解途径 , 它的“收益”就是磷酸基从有机分子1 , 3-二磷酸甘油酸和磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)转移到ADP形成ATP 。
第二个途径涉及三羧酸循环中的琥珀酰辅酶A合成酶反应 。 正常细胞中底物
水平磷酸化合成的ATP较氧化磷酸化生成的ATP增加约10% 。
如果氧化磷酸化受损 , 则通过底物磷酸化产生的能量必须增加 , 以维特 ATP 水解自由能和细胞活力 。 此外 , 还要减少能量消耗以抵消能量生成的减少 。 细胞呼吸功能急性损伤常导致膜泵能量耗竭 , 引发细胞调亡或坏死 。 然而 , 通过底物磷酸化产生的能最可以逐浙弥补对氧化磷酸化产生能量的长期轻微损伤 。 由于肿瘤极少发生于细胞呼吸急性损伤之后 , 所以非氧化能量代谢需要相当长的时间才能代替氧化磷酸化成为细胞中主要的能量发生器 。
更重要的是 , 长期依赖底物磷酸化产生能量的正常呼吸细胞会呈现基因组不稳定、紊乱和过度增殖 , 即癌症的特征 。 长期的氧化磷酸化功能不足 , 伴随持续的代性酵解 , 导致熵的增加——即癌症的特征增加 。 如果不通过增加酵解能量以补偿氧化磷酸化的不足 , 细胞只会死亡 , 而不会发展为肿瘤 。 但适应酵解的细胞可以绕过粒体诱导的衰老 , 而癌症就会在那些绕过线粒体诱导的衰老细胞中出现 。
瓦伯格认为细胞呼吸和酵解是细胞内唯一的能量生产源 , 而能量本身就是肿瘤发生的中心问题 。 呼吸和酵解是能量生成的反应 , 两者还合成了能量丰富的三磷酸腺苷 , 而通过呼吸和酵解软得能量方可供生命利用 。
瓦伯格认为酵解是无氧条件下从葡萄糖转化为乳酸的过程 。 这种类型的能量在哺乳动物胚胎和剧烈运动的肌肉中产生 。 低氧条件下 , 丙酮酸被还原成乳酸 , 而非进入三羧酸循环中完全氧化 。 乳酸酵解产生的 NAD+可作为糖酵解的氧化剂 。 如果细胞质 NAD+更新衰退 , 则通过糖酵解生成的能量減少 , 如果同时存在氧化磷酸化或三羧酸循环、底物水平磷酸化能量生成不足的情况 , 则将损伤细胞活力 。
乳酸基本上是葡萄糖不完全氧化的代谢废物 , 必须尽快从微环境中清除 。
有氧条件下乳酸的生产对葡萄糖具有依赖性 , 后来被称为瓦伯格效应 , 其实质是葡萄糖需氧酵解或有氧条件下乳酸的持续生成 。
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