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Cancer Res：汤富酬/崔恒/纪家葵合作揭示高级别浆液性卵巢癌的分子调控机制
卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤之一 ， 其中高级别浆液性卵巢癌（High-grade serous cancer ， HGSC）是最常见的亚型 。 高级别浆液性卵巢癌通常在确诊时已是晚期 ， 并且常伴随广泛的盆腹腔转移甚至远端转移 。 尽管对手术和化疗有初步的临床反应 ， 但大多数患者均会在五年内复发 。 因此 ， 了解高级别浆液性卵巢癌发生发展的分子机制具有重要的临床意义 。
肿瘤内异质性是阻碍高级别浆液性卵巢癌研究最大的障碍之一 。 单细胞组学测序为研究肿瘤内异质性提供了强有力的工具 ， 此前已有一些研究利用单细胞转录组测序技术（scRNA-seq）揭示了高级别浆液性卵巢癌内高度的肿瘤内异质性 ， 但其发生发展过程中的基因组和表观基因组的变化还有待于进一步研究 。
为了全面揭示高级别浆液性卵巢癌在发生发展过程中不同组学层面的分子特征及其互作关系 ， 北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬课题组与北京大学人民医院崔恒课题组、清华大学纪家葵课题组合作 ， 对12例高级别浆液性卵巢癌患者、4例非浆液性卵巢癌患者及6例输卵管组织正常对照进行了高精度单细胞多组学测序分析（基因组（拷贝数变异）、染色质状态组、DNA甲基化组、转录组 。
相关研究成果近日以：Single-cell dissection of the multiomic landscape of high-grade serous ovarian cancer 为题在线发表在 Cancer Research 期刊上 。
图1.研究策略示意图
该研究的主要发现有：1.揭示了高级别浆液性卵巢癌肿瘤发生过程中氧化磷酸化通路和糖酵解通路的活性同时增强 。 肿瘤组织由多种类型的细胞组成 ， 准确鉴定细胞身份是肿瘤研究中的重要环节 。 此前大多数基于单细胞转录组单组学的研究主要是利用细胞类型特异性标志物的基因表达以及由RNA表达间接推断的基因组拷贝数变异（SCNA）来区分恶性细胞（癌细胞 ， 肿瘤细胞）和非恶性细胞（非癌细胞 ， 非肿瘤细胞） 。 利用单细胞多组学测序技术 ， 除了可以利用转录组的信息 ， 还可以利用基因组DNA的信息直接推断基因组拷贝数变异 ， 更准确地反映拷贝数变异的情况 。 结果显示 ， 存在一些由RNA间接推断有基因组拷贝数变异的细胞实际上不含有基因组拷贝数变异（假阳性） ， 也存在一些由RNA间接推断没有基因组拷贝数变异的细胞实际上含有少量的基因组拷贝数变异（假阴性） ， 这突显了应用单细胞多组学技术的必要性 。 通过比较输卵管上皮细胞（FTE）与原发位肿瘤细胞之间的基因表达差异 ， 该研究发现 ， 与真核转录和蛋白质泛素化相关的通路在高级别浆液性卵巢癌肿瘤细胞中显著下调 ， 提示在高级别浆液性卵巢癌的肿瘤发生过程中蛋白质翻译和降解等方面发生了剧烈变化 。 另外 ， 有361个基因的表达在肿瘤细胞中特异性上调 ， 它们主要富集在VEGFA-VEGFR2信号通路、金属离子稳态、病毒相关过程调控和代谢调控等通路上 。 值得注意的是 ， 对细胞能量代谢至关重要的氧化磷酸化（OXPHOS）通路和糖酵解通路同时发生上调 。 为了进一步探究这一现象是否是由于存在两种不同亚型的肿瘤细胞 （一种亚型肿瘤细胞中上调氧化磷酸化通路 ， 而另一种亚型肿瘤细胞中上调糖酵解通路） ， 该研究计算了每个单细胞的氧化磷酸化评分和糖酵解评分 。 结果显示正常输卵管上皮和高级别浆液性卵巢癌细胞可以被明确区分 ， 而肿瘤细胞无法进一步划分为不同的亚型 ， 且不同患者之间存在微小的差异 ， 这说明肿瘤细胞中同时增强了氧化磷酸化通路和糖酵解通路的活性（图2） 。 为了进一步明确高级别浆液性卵巢癌的典型特征 ， 该研究还将高级别浆液性卵巢癌与非浆液性卵巢癌中的肿瘤细胞进行了系统比较 。 通过主成分分析（PCA）发现 ， 高级别浆液性卵巢癌的肿瘤细胞与非浆液性卵巢癌的肿瘤细胞的基因表达差异非常突出 ， 表明高级别浆液性卵巢癌具有独特的基因表达特征 。 此外 ， 差异基因表达分析显示 ， 与非浆液性卵巢癌相比 ， 高级别浆液性卵巢癌的肿瘤细胞中金属硫蛋白基因和干扰素（IFN）信号通路相关基因的表达也更高 。 这说明干扰素信号通路的强烈上调是高级别浆液性卵巢癌的突出特征 。
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