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肝硬化是肝纤维化的晚期阶段 ， 表现为再生结节被纤维带包围 ， 这些纤维带是响应慢性肝损伤而形成的 。
目前 ， 晚期肝硬化最有效的治疗方法是肝移植 。 然而 ， 该程序存在一些局限性 ， 包括缺乏供体、手术并发症、移植后的免疫抑制和高昂的医疗费用 。 正在研究生物人工肝、干细胞疗法和再生医学等新的治疗方法 ， 以期改善肝硬化患者的预后 。
骨髓 (BM) 细胞、造血干细胞和间充质干细胞 (MSCs) 移植作为肝硬化的潜在治疗方法越来越受到关注 。 骨髓和造血干细胞已被证明可加速肝脏再生、减少肝纤维化并恢复体内肝功能 。 BM-MSCs更具体地说 具有自我更新和分化为包括肝细胞谱系在内的多个细胞谱系的潜力 应更多地关注MSCs的临床应用 。 一些临床研究已经证明BM衍生的MSC (BM-MSC) 治疗慢性肝病 ， 主要是病毒性肝硬化患者的疗效和可行性 。
造成肝硬化的原因之一：酒精是世界范围内肝硬化的常见原因之一 ， 酒精性肝硬化 (AC) 是造成高死亡率的原因 。 此外 ， 很少有研究探讨BM-MSCs在AC患者中的应用 。 在我们之前涉及11名AC患者的临床试验中 ， 自体BM-MSC移植诱导肝纤维化的组织学和定量改善 。 基于该试点研究的有希望的结果 ， 在这项2期试验中评估了自体BM-MSC移植治疗AC患者的疗效和安全性 。
目的：评估干细胞移植治疗酒精性肝硬化的疗效和安全性 。
方法：此次Ⅱ期临床试验共招募了81患者 ， 通过筛选共有72名符合条件的参与者被随机分配到三组 。 在这些患者中 ， 17例在随机分组后被排除 ， 55例（对照组18例 ， 1次自体BM-MSC组18例 ， 2次自体BM-MSC组19例）完成了研究并进行了随访 。
入组后 ， 在两个BM-MSC组中进行BM抽吸以分离BM-MSC 。 分离的BM-MSCs培养1个月并通过肝动脉注入肝脏（图1A） 。 所有符合条件的参与者以1:1:1的比例随机分配到对照组（不移植）、一次性BM-MSC组（BM后1个月肝动脉注射5×107自体BM-MSCs抽吸）和两次BM-MSC组（BM抽吸后1个月和2个月肝动脉注射5×107自体BM-MSCs） 。
图1
主要评估标准是基于天狼星红染色的纤维化量化的改善 。 次要评估标准包括肝功能测试、Child-Pugh评分和终末期肝病模型评分 。
BM-MSCs的活力、免疫表型和分化潜能通过排除试验评估的BM-MSCs (Livercellgram) 的平均存活率百分比为88.2±6.1%对于一次性BM-MSC组和87.5±6.3% (第一次注射) 和86.2±6.8% (第二次注射) ) 用于两次BM-MSC组（图2A） 。 MSCs临床使用的标准是在给药前3-4天测试时存活率>70%并且不存在微生物污染（细菌、真菌、病毒或支原体） 。
图2：MSCs的免疫表型和分化潜能
在免疫表型评估中 ， 流式细胞仪分析表明 ， 两组BM-MSCs的MSC标志物CD73和CD105均呈阳性（>85%的细胞呈阳性） ， 而造血细胞标志物CD14、CD34和CD45呈阴性（<3%的细胞呈阳性）（图2A） 。
在第二次传代结束时 ， BM-MSCs已成功分化为成骨细胞和脂肪细胞 。 (图2B) 。
主要结果在纤维化量化（之前与之后）方面 ， 一次和两次BM-MSC组与25%（19.5±9.5%对14.5±7.1%）和37%（21.1±8.9%对13.2±6.7%) 胶原蛋白比例分别降低 ( P<0.001) 。 在组间比较中 ， 与1次BM-MSC移植相比 ， 2次BM-MSC移植与纤维化定量结果的改善无关（P>0.05）（图3和表2） 。
图3
Laennec纤维化评分进一步证实了这些结果 。 根据Laennec纤维化评分 ， 27%的对照组、61%的1次BM-MSC组和37%的2次BM-MSC组的组织学改善 。
次要结果评估整体肝功能的Child-Pugh评分在一次BM-MSC组（7.6±1.0对6.3±1.3；P =0.035）和两次BM-MSC组（7.8±1.2对6.8）显著改善±1.6；P=0.003)（图4A和表2） 。 对照组与Child-Pugh评分的变化无关（8.1±1.3vs7.4±1.5；P>0.05） 。 对照组与单次BM-MSC组的Child-Pugh评分变化差异有统计学意义（P=0.014） 。
图4
相比之下 ， 对照组（7.1±4.2vs6.0±3.4）、一次性BM-MSC组（4.5±3.4vs4.2±2.5）和二次BM-MSC组（4.5±3.9对5.4±3.7）（P>0.05）（图4B和表2） 。
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