乙肝国内外进入抑制剂开发，剂性到作用机理，简介候选药物前景

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Bulevirtide (myrcludex B) 是一种病毒进入抑制剂，由德国生物技术公司（MYR PharmPharmticals）研发，随后被美国吉利德科学收购并纳入丁肝创新药管道中，现药品通用名称为Hepcludex ，已在欧洲上市，正推向美国上市。

乙肝国内外进入抑制剂开发，剂性到作用机理，简介候选药物前景
Bulevirtide的机制不同于以往核苷（酸）类似物（NAs），同类靶点以阻止乙肝病毒（HBV）进入易感细胞而研发的化合物，属于跨越 HBsAg 前 S1 结构域的一部分脂肽。在过往已公开的临床试验数据中，虽然Bulevirtide能够与易感细胞上的病毒受体结合，导致血清HBVDNA水平下降，但却对乙肝表面抗原水平几乎没有影响。
韩国ImmuneMed公司开发的新型人源化病毒进入抗体hzVSF ，目前正在针对HBV的第2期临床试验，与Bulevirtide相似的是，它也通过阻断病毒与其受体相互作用来限制病毒进入易感细胞。在hzVSF进入临床开发之前的临床前动物实验时，在土拨鼠肝炎病毒（WHV）试验中， hzVSF具有良好的安全性与耐受性，相较于单一疗法，在动物试验时，观察到hzVSF+核苷类的组合疗法表现出抗病毒效力的到增强，随后hzVSF进入到人体临床开发中。
不同于Bulevirtide的是， hzVSF不会直接阻断 NTCP 受体，因为这将影响结合胆汁酸转运，也不会在重复给药期间诱导抗药物抗体反应。从hzVSF临床前动物实验开发进展看， hzVSF既表现出对乙肝病毒的开发前景，也表现出对丁肝病毒的治疗开发前景。从开发剂性看，土拨鼠试验所使用的hzVSF ，主要以静脉注射给药，而Bulevirtide采用的是皮下注射给药。

临床阶段生物制药公司（Assembly Biosciences）也正开发一种病毒进入抑制剂，正在临床前阶段，并且是以全口服方式以提升患者给药便利性。目前，这种小分子化合物正处于临床前尚未命名，预计将于2023年上半年提名候选药物名称。
开发罕见病创新疗法公司（Albireo Pharma）正开发一种口服病毒进入抑制剂A2342 ，预计将于2022年底前进入人体临床试验。与此同时，我国生物制药公司自主研发的HBV/HDV进入抑制剂，例如， HH-003与贺普拉肽正在第2期， HH-006正在海外开展第1期。
进入抑制剂的探索与开发，为单一乙肝病毒感染、丁肝病毒感染以及乙肝病毒与丁肝病毒共同感染的创新药物开发带来机遇，也有望弥补相关医疗需求空白。以丁肝领域以往治疗现状为例，该领域过往仅使用干扰素作为常规疗法， Bulevirtide的上市既带来了替代疗法，也在历届肝脏大会披露试验数据中，在安全性和有效性方向更优于干扰素。
【乙肝国内外进入抑制剂开发，剂性到作用机理，简介候选药物前景】
小番健康结语：虽然，现有针对乙肝病毒生命周期更多步骤的创新疗法各有利弊，但仍值得深入探索。因为当前乙肝常规疗法是核苷类或干扰素，干扰素主要采用皮下注射，耐受性较差且受到较多不良反应的限制使用。
核苷类的作用机理，可显著抑制HBVDNA ，但对乙肝病毒感染的肝细胞的cccDNA没有直接作用，这些迫切的医疗需求，都促使全球科研人员对乙肝病毒生命周期展开更多探索开发新颖化合物并推向临床开发，以证明其有效性和安全性优于当前常规疗法。

乙肝国内外进入抑制剂开发，剂性到作用机理，简介候选药物前景

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