简单理解 ， 这一工具主要由三部分组成：E3连接酶配体（清道夫）、连接体（枢纽站）、靶蛋白配体（GPS导航仪） 。
这里需要了解“泛素”这个概念 。 经过长久以来的进化 ， 真核细胞内逐渐产生了某种“小蛋白” ， 可以标记需要分解掉的蛋白质 ， 这一过程被称为“泛素化” ， 被泛素化的蛋白质的蛋白质被标之后 ， 就可以被蛋白酶体所识别的 ， 实现对目标蛋白的靶向降解 ， 理论上就能彻底解决“不可成药”问题 。
这个小蛋白就是泛素 。 它是靶点蛋白降解过程中重要的一环 。
如何将体内的泛素“唤醒”并让其加入抗癌大军 ， 是PROTAC工具最关键的部分（E3结合配体） 。 它相当于一个召唤器 ， 特定的配体才能“招募”泛素的链接酶 ， 进而去水解靶标蛋白 ， 剩下的PROTAC则能够多次循环发挥作用 。
不仅于此 ， 由于PROTAC从源头水解蛋白的这一特性 ， 也让它没有了常常掣肘小分子药物效果的“耐药性” 。
以上 ， 就是PROTAC这一工具的基本原理 。
可惜 ， 寻找E3连接酶配体过程并非一帆风顺 ， 在首次提出概念的七年后 ， 2008年 ， 同样是Crews团队才合成了首个小分子PROTAC（靶向MDM2 ， 一种降解抑癌基因P53蛋白的E3连接酶） 。
好事多磨 ， 即便如此 ， PROTAC技术的发展仍然十分缓慢 ， 其中一个重要原因就是上文提到的关键因素“E3连接酶配体”的缺乏 。
直到2019年FDA批准PROTAC首款药物进入临床 ， 名称为“ARV-110” ， 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 ， PROTAC技术这才进入快速发展期 。
ARV-110的主要结构 ， 笔者注：靶向雄激素受体的配体（绿色） ， 连接子（红色） ， 和靶向 E3 CRBN 的配体（蓝色） ， 来源：doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6
同年 ， 又被Nature杂志专题评为“下一个重磅炸弹疗法” 。 3年过去了 ， 目前至少有10-20款药物已经或将进入临床 。
解决癌症的万能公式出现了？
清楚了解PROTAC的原理后 ， 我们终于能够去探索文章开头提到的“年度最论文”的奥妙所在 。
在血液癌症治疗过程中 ， 有两款著名的药物“沙利度胺”和“来那度胺” 。 这两款度胺类药物都已获得FDA的批准 ， 用于治疗多发性骨髓瘤 。
2014-2015年间 ， 有多项研究发现 ， 这些药物能够与名为CRBN的E3连接酶结合 ， 让多种与癌症相关的蛋白被泛素标记 ， 并且被送到细胞中的蛋白酶降解 。 度胺类药物之所以能够对多发性骨髓瘤等多种血液癌症产生疗效也是源于此 。
为什么会产生这一作用？科学家猜测 ， 这些化合物可能是模拟了细胞中能够与CRBN结合的天然化合物的结构 。 然而 ， 其模拟结构的庐山真面目又是怎样的？“年度论文”提出了自己的看法 。
科学家发现 ， CRBN的E3连接酶主要是通过识别在蛋白上某些特定氨基酸序列 ， 来让其被泛素标记并降解 ， 这些特殊的氨基酸序列被称为“degron” 。
对此 ， 研究人员开始了对“degron”结构的探索 ， 多次筛选后他们发现 ， 在肽链C端出现环状酰亚胺（cyclic imides）是能够被CRBN识别的天然degron 。 这些环状酰亚胺是通过谷氨酰胺或天冬酰胺的分子内环化作用产生 ， 是一种转译后修饰（post translational modification ， PTM） 。
那么 ， 只要将包含环状酰亚胺的双肽连接到蛋白的C端 ， 就可以将它们转变成被CRBN酶识别的底物 ， 促进它们的泛素化和降解 。
既然C端环状酰亚胺是CRBN酶识别的degron ， 那么只要C端链接环状酰亚胺 ， 是不是一种识别细胞中需要降解的蛋白“万能公式”？
为了探究猜想是否准确 ， 研究人员对包含不同蛋白和多肽结构的蛋白组学数据库进行了分析 ， 发现C端谷氨酰胺或天冬酰胺环化生成的环状酰亚胺在多种组织内的蛋白和多肽中都存在 。
这意味着此次发现将助于设计新的蛋白降解疗法 ， 靶向不可成药的靶点蛋白 ， PROTAC或将迎来更广阔的发展空间 。
药厂进入研发快车道
2013年开始 ， Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等公司相继成立 ， 均将眼光放在PROTAC上 。
除此之外 ， 默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域 。
可是 ， 上述公司的热情无一不在“七年之痒”的蹉跎下渐渐走向冷却 。
2013年-2020年这七年间 ， PROTAC有四个问题迟迟未能回答 ， 这一切就像是悬在所有开发者头顶上的达摩克斯之剑 。
第一 ， PROTAC在人体内是否安全；第二 ， PROTAC是否能在人体内准确作用于靶点；第三 ， PROTAC是否具有治疗效果；第四 ， PROTAC是否保留了小分子药物的动力学特性 。
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