ctDNA检测可指导晚期NSCLC治疗决策并独立预测预后( 二 ) _银河

为了明确ctDNA作为生物标志物对治疗的指导作用和对生存期的影响，我们在晚期NSCLC患者中开展了本项前瞻性国际队列研究。
研究结果
患者特征
研究纳入来自斯隆-凯特琳纪念癌症中心及悉尼GenesisCare肿瘤诊所的1127例IV期（入组前无已知驱动基因）或复发性NSCLC患者（图1、表1）。
表1. 患者基线特征

图1. 入组患者及流程
测序概况
入组患者均接受ctDNA测序。于入组当天抽取血浆，后续由研究者决定取样时间。多数患者（89%）仅取样一次。 MSK入组患者同时收集组织（MSK-ACCESS Panel）和血浆样本（MSK-ACCESS Panel）进行检测，均采用匹配白细胞测序去除克隆性造血及胚系突变。
研究证实ctDNA较组织检测的失败率更低、周转时间更短。由于组织不足或测序问题， 13%组织样本测序失败；而ctDNA样本的失败率仅为2% 。 ctDNA取样或组织活检到出具测序报告时间分别为11天（IQR ， 9-14）和33天（IQR ， 25-41）。组织及配对血样本检出突变高度一致。
ctDNA突变的独立预后价值
研究比较了基因检测确定为ctDNA阳性及阴性患者的OS ，发现64%的患者ctDNA中检出至少一种突变。 ctDNA阳性患者生存期较短（HR=2.05 ， P?<?0.001图2A），此结果可推广至MSK及悉尼队列患者中。 ctDNA突变数目越多、最大变异等位基因频率（VAF）越高，生存期越短（图2B）。循环肿瘤分数（cTF ，通过拷贝数校正后的克隆突变）与生存期缩短无关，可能是由于血浆中存在克隆突变本身即为强烈预后信号。 ctDNA中无突变患者无法计算cTF ，且生存期较可计算cTF患者有所延长（图2B）。
部分患者ctDNA仅检出临床意义未明突变（VUS），其较ctDNA突变阴性患者生存期短，表明即使无致病性突变（如TP53/EGFR/KRAS）检出， ctDNA突变阳性患者的预后也较差。 ctDNA中检出致病突变的患者预后较单组织检出者差， ctDNA的预后作用与治疗模式无关，靶向/免疫/化疗亚组中均观察到以上结论。
多变量及影像学分析
在335例经PET确认存在肺外转移的患者中， 74%为ctDNA阳性。相反，肺内病灶的患者中仅40%患者为ctDNA阳性。在包含肺外转移和临床特征的多变量分析模型中， ctDNA阳性是预后较差的独立预测因子（图2C）。
肿瘤代谢体积（MTV）与ctDNA VAF相关，但是存在部分患者MTV低，其ctDNA突变丰度高的情况（图2D）。在高/低MTV患者中， ctDNA仍然可独立预测预后（图2E）。

图2. ctDNA改变及OS
ctDNA匹配靶向治疗
37%患者入组后匹配到靶向治疗；23%患者在ctDNA中检出分子靶点，通过单一组织检测结果匹配靶向药的比例仅有14%（图1）。在ctDNA阳性患者中，接受对应靶向治疗患者的OS显著优于未接受靶向治疗患者（HR=0.63 ， P?<?0.001；图3A）。 ctDNA阴性患者中，接受/未接受靶向治疗患者的生存期无统计学差异。提示根据ctDNA检测结果匹配靶向治疗的获益相对更大。
为检测ctDNA匹配的靶向治疗结局是否被组织病理学及治疗多样性影响，在未经治疗的腺癌患者中进行重复验证（图3），对临床及影像学特征进行多变量分析。结果显示无论是否经过靶向治疗，基于ctDNA状态的分层结果均能提示预后。研究同时发现ctDNA匹配靶向治疗的患者OS劣于单一组织匹配靶向治疗患者，强调在以生物标志物驱动的治疗中，进行长期随访评估患者获益的重要性。

图3. ctDNA及组织测序的临床应用价值
血浆-组织差异基因组特征
由于DNA片段脱落率较低，或者血浆检测敏感性受限， ctDNA中可能无突变检出，而单一组织样本有突变检出与较好的预后相关（图2B）。亚组分析显示，单ctDNA突变阳性患者的预后劣于单一配对组织样本突变阳性患者（图4A）。单ctDNA检出拷贝数变异的预后情况同前（图4B）。

图4. ctDNA突变在配对组织样本中未检出（MSK-IMPACT）
单ctDNA检出突变(ctDNA-only)患者相关性分析
ctDNA-only突变患者的cTF平均水平未见升高（图5A）。无ctDNA突变患者的MTV显著低于组织和配对ctDNA均检出突变患者（P?<?0.001 ，图5B）。有肺外进展患者存在ctDNA-only突变的几率更高。 ctDNA-only突变与TMB、肿瘤纯度、测序深度及测序部位均不相关。因此，液体及组织活检之间的基因组差异可能与肿瘤负荷有关。组织中最常见基因改变亦常见于ctDNA-only改变（图5C），两者一致性较高的基因多为与获得性耐药相关的亚克隆基因，如RICTOR、NTRK1、MET、和PIK3CA突变及ERBB2扩增。如无明显重叠基因，有第二原发灶的可能性比较大。

ctDNA检测可指导晚期NSCLC治疗决策并独立预测预后( 二 )

推荐阅读

如何找寻自我

缝纫机调线器怎么安装平车方法如何

强组词强字组词

火笋鸡翅的做法（增肥食谱）

闺女生日快乐祝福语朋友圈

LV请来潮牌设计师做艺术总监，看中的是啥

老虎豆怎么做好吃老虎豆图片怎样弄来吃

暖气有流水声是什么原因

皮球是什么体

手机怎样开通QQ空间

男生发mua说明 mua是什么意思

手指盖凹陷怎么回事

对自己的生活失去掌控咋调整

小米10s怎么没有月亮模式

我想找个偏僻的地方搞养殖！有没有推荐的地方？

南京养老金认证上门服务怎么申请南京市养老金认证

如何评价猪场阉割猪？

最后一个字是豹的成语

泰山散酒怎么样

猫发情的声音(猫发情的叫声)