ctDNA-only突变患者中 ， ALK、RET及EGFR突变患者预后较好 ， 接受靶向治疗比例最高 。 STK11突变预后较差 。 RICTOR、NTRK、MET、ERBB2及PIK3CA突变与较差的预后并不相关（图5D） 。 以上结果表明ctDNA-组织差异突变基因的存在对于预后具有指导价值 ， 而不是基因突变本身的变化 ， 强调液体活检在检测突变空间异质性方面的价值 。
NSCLC中多数的热点突变可经ctDNA检测到 ， 但不易与克隆性造血突变区分 。 本研究中克隆性造血突变与较差预后不相关 。 ctDNA-only突变患者的较差预后不能仅归因于克隆性造血突变 。
图5.血浆-组织差异的相关性
讨论
本研究是晚期NSCLC患者通过ctDNA指导预后 ， 并进行长期随访的首个大型前瞻性国际队列研究（1127名患者） 。 研究发现ctDNA水平与肿瘤体积相关 ， 在晚期患者中可指导患者靶向治疗并具有独立的预后预测作用 。
23%患者经ctDNA检测后可匹配靶向治疗 。 与ctDNA阴性患者相比 ， ctDNA阳性患者接受靶向治疗取得更佳的生存获益 。 ctDNA阴性患者的预后可能较好 ， 并仍可能从配对组织样本匹配的靶向治疗中获益 。
在进行组织和配对血液基因检测的患者中 ， 25%患者ctDNA中检出组织中未检测到的突变 。 即使未经治疗 ， 这些ctDNA-only突变大多是与耐药相关的亚克隆驱动突变 ， 如RICTOR扩增和PIK3CA突变 。 与配对组织有同样突变检出的的患者相比 ， ctDNA-only突变的患者生存期较短、MTV更高 ， 表明ctDNA-only突变与肿瘤异质性相关 。
尽管基于肿瘤组织的测序在临床中具有重要价值 ， 本研究亦表明基于ctDNA引导的临床治疗可延长患者生存期 ， 同时增加临床研究招募入组率 ， 并具有组织活检无法比拟的低失败率及周转时间优势 。 ctDNA取样的微创性可增加老年患者的临床试验参与度 。 且适合扩展至社区药店及诊所 ， 从而最大程度降低患者与精准肿瘤治疗之间的药物壁垒 ， 前所未有地在患者及其终身治疗之间架起了一座桥梁 。 同时 ， 液体活检可作为肿瘤侵袭微转移的标志物 ， 在评估病情及后续治疗时可以和影像学检查结合 。
参考文献：
【ctDNA检测可指导晚期NSCLC治疗决策并独立预测预后】Overall survival with circulating tumor DNA-guided therapy in advanced non-small-cell lung cancer. Nature Medicine. 2022 Sep 16.
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