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臻知识·专家访谈 | 第34期
对NSCLC患者组织样本进行多基因检测并匹配对应靶向药可改善患者生存质量 ， 延长患者生存期 。 但在实际临床实践中 ， 组织样本量不足或无法获取组织样本等因素导致患者无法进行多基因检测 。 基于血浆样本的血液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测能有效替代组织检测 ， 临床接受度也逐步提升 。 但既往多为小样本研究 ， 且随访数据有限 ， 亟待大规模研究 。 求臻医学特邀余宗阳教授 ， 结合近期发表在Nature Medicine杂志上的文章进行解读 。
余宗阳教授：对于晚期 NSCLC 患者 ， 指南推荐在病理诊断的同时常规进行肿瘤组织的EGFR、KRAS、BRAF、HER2基因突变、ALK、ROS1、RET和NTRK1/2/3融合基因、MET外显子跳跃突变等基因检测 。 在组织样本无法获取或量少不能进行基因检测的时候 ， ctDNA检测可作为有效补充 。 ctDNA检测能够指导临床治疗决策 ， 但其对于总生存期的影响尚无大规模研究及充足的随访数据 。
近期在Nature Medicine杂志上发表了一篇前瞻性研究对此问题进行了探讨 。 研究入组了1127例IV期（入组前无已知驱动基因）或复发性NSCLC患者 ， 这些患者均接受了ctDNA检测 ， 部分患者同时检测了组织和配对血液样本 。 检测结果显示64%的患者ctDNA中至少检出一种突变 ， 23%的患者经ctDNA检测匹配到了相应的靶向治疗 ， 单一组织检测结果匹配靶向药的比例仅有14% ， 且ctDNA较组织检测的失败率更低、周转时间更短 。 由于组织不足或测序问题 ， 13%组织样本测序失败；而ctDNA样本的失败率仅为2% 。 CtDNA取样或组织活检到出具测序报告的时间分别为11天和33天 。
研究进一步分析了患者的生存情况 ， ctDNA阳性患者生存期（OS）较短 ， 同时ctDNA突变数目越多 ， 最大变异等位基因频率（VAF）越高 ， 患者生存期越短 。 部分患者ctDNA仅检出临床意义未明突变（VUS） ， 和ctDNA突变阴性患者相比 ， 他们的生存期也较短 ， 这表明即使检出无致病性突变 ， ctDNA突变阳性患者的预后也较差 。 同时 ， 25%的患者在ctDNA中检出组织中未检测到的突变 ， 这些突变多为耐药亚克隆驱动基因 ， 与预后较差相关 。
总之 ， 本研究说明ctDNA检测在晚期NSCLC患者中可指导患者靶向治疗并具有独立的预后预测作用 ， 基于ctDNA的基因检测可为后续制定改善患者生存的治疗策略提供依据 。
摘要
循环肿瘤DNA（ctDNA）可指导临床治疗决策 ， 但其对于总生存期的影响尚无大规模研究及充足的随访数据 。 本研究前瞻性入组1127例NSCLC患者 ， 基于ctDNA检测结果指导治疗 。 研究发现ctDNA阳性患者生存期较短（HR=2.05 ， P?<?0.001） ， 预后预测价值独立于临床病理学特征和肿瘤体积 。 在722例（64%）ctDNA阳性患者中 ， 23%经ctDNA检测匹配到靶向治疗 ， 这部分患者中接受靶向治疗的生存期较未接受靶向治疗的患者显著延长（HR=0.63 ， P?<?0.001） 。 25%的患者存在的突变仅在ctDNA中检出 ， 但在配对组织中未检出 。 这些ctDNA特有的突变多为包含RICTOR和PIK3CA在内的耐药亚克隆驱动基因 ， 与预后较差相关 。 ctDNA检测微创 ， 可检出组织中未检测出的异质性驱动基因 ， 为后续制定改善患者生存的治疗策略提供依据 。
研究背景
对NSCLC患者组织样本进行多基因检测并匹配对应靶向药可改善患者生存质量 ， 延长患者生存期 。 但在实际临床实践中 ， 存在组织样本量不足或无法获取组织样本等因素导致患者无法进行多基因检测 。 基于血浆样本的ctDNA测序能有效替代组织检测 ， 临床接受度也逐步提升 。 但既往多为小样本研究 ， 且随访数据有限 。
短期研究表明 ， ctDNA与组织检测各自匹配的靶向治疗所产生的影像学疗效相似 ， 但其是否能转化为OS获益尚未得知 。 某些ctDNA突变仅可在血浆中检测到 。 血浆与组织间的基因组多样性可能由于克隆性造血（CH）及肿瘤空间异质性造成 。 目前尚不明确肿瘤异质性相关的基因改变是否对预后或基因组特征产生影响 。
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