中风后受到撞击的脑组织在急性期形成一个恶劣的环境 ， 具有高水平的炎症、氧化应激、细胞死亡和碎屑 ， 这会降低移植物的存活机会 。 因此 ， 未来细胞治疗的最佳治疗窗口是在中风后几天到1周开始 ， 以确保移植物的长期存活 。 对于全身移植细胞来说 ， 因为中风可导致双相BBB打开 ， 并在中风后4至6小时和3天增加传递率；这个时间窗增加了移植物更有效地渗透到受伤部位的机会 。
目前细胞因子释放和移植物的直接整合已被证明有助于改善急性中风后的功能恢复 ， 慢性中风后细胞疗法的作用机制尚不清楚 。 在组织丢失和重塑的这个阶段 ， 通过细胞替代来增强功能恢复不太可能由干细胞完成 。
然而 ， 神经和非神经干细胞移植已被证明可以启动血管生成、改变微环境、增强突触活动并促进剩余脑宿主组织中的内源性神经发生 。 所有这些观察都是基于移植物分泌促进整体功能恢复的再生和可塑性促进因子的假设 。 在这些因素中 ， 血管内皮生长因子和脑源性神经营养生长因子的释放已被确定为临床前和临床研究中的重要旁分泌机制 。
这些研究的一个要点是 ， 在中风后的急性和亚急性期 ， 神经干细胞疗法通过直接替代和营养因子促进功能恢复 。 在慢性期 ， 细胞疗法的支持作用更可能是改善康复的主要机制 。 在决定哪种细胞类型可以为个体患者提供最有效的细胞疗法时 ， 这些影响当然也很重要 。
第四条原则：免疫相容性免疫排斥是细胞治疗中的另一个关键问题 。 自体iPSC疗法（即应用从患者自身体细胞生成的 iPSC）可能是规避此问题的最合适选择 。 事实上 ， 第一项将自体 iPSC 衍生的视网膜细胞应用于黄斑变性患者的研究并未显示任何移植物排斥迹象 。 然而 ， 符合良好生产规范 (GMP) 的单个iPSC细胞系的生产及其质量和安全控制需要付出巨大的努力和巨大的成本 ， 严重限制了其临床应用及用于急性疾病的治疗 。
京都大学目前正在进行一项使用同种异体iPSC衍生的多巴胺能前体细胞治疗帕金森病的临床试验 。 然而 ， 这种方法需要长期使用免疫抑制剂治疗 。
因此 ， 科学家们尝试能否开发出具有最高免疫相容性的同种异体iPSCs ， 这样便可以实现iPSCs的商品化应用 。 其中一种方法就是利用人类白细胞抗原 (HLA) 对基因进行改造 。 从而创造出具有克服免疫相容性的iPSC 。
间充质干细胞因为拥有了低免疫原性 ， 以及对各类免疫细胞 ， 如T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、Treg细胞等增殖、活化的抑制 ， 实现了自带“免疫豁免”的属性 ， 彻底清扫了MSC异体应用可能出现免疫排斥的 ， 自身或者外在的风险 ， 实现临床应用MSC的安全性 。 在临床上具有十分广阔的前景 。
第五原则：风险最小化基于细胞的再生疗法并非没有风险 。 因此 ， 移植前后的安全措施至关重要 。 风险范围包括急性脑出血（在立体定向局部注射时）、细胞凝血或细胞诱发的栓塞（全身注射时）和功能性副作用（如癫痫发作和不自主运动） 。 从长远来看 ， 最大的担忧是移植细胞形成恶性肿瘤以及移植细胞在不需要的组织中沉积 。 为了最大限度地降低这些风险 ， 实现风险最小化 ， 未来必须对细胞来源质量控制、细胞移植方案、注射细胞数量和注射途径等进行深入探索 ， 并建立规范化流程 。
结论综上所述 ， 我们认为在可预见的未来 ， 中风的细胞疗法具有增加患者治疗选择的巨大潜力 。 全身和急性移植物注射最有希望成为适用于一系列中风患者的有效细胞疗法 。 目前正在开发遗传和药理学工具 ， 以确保精确定位到大脑的受伤区域 。 总之 ， 中风的细胞疗法前途无限 ， 相信随着细胞疗法进一步改善 ， 未来脑卒中问题能被解决 。
参考文献：Rust R Tackenberg C. Stem Cell Therapy for Repair of the Injured Brain: Five Principles. The Neuroscientist. 2022;0(0).
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