干细胞疗法修复大脑损伤应注重这五个原则 _美国

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【干细胞疗法修复大脑损伤应注重这五个原则】

近年来，细胞疗法为疾病的再生治疗带来了巨大希望。尽管最近在临床研究方面取得了突破，但将细胞疗法应用于受伤的大脑并未产生预期的结果。
2022年八月中旬，瑞士苏黎世大学再生医学研究所在国际期刊《The Neuroscientist》发表一篇细胞疗法在修复脑部疾病中的文献，该文献总结了干细胞疗法在脑部疾病中的局限性，并提出了五项原则来推进干细胞疗法的脑再生。文献侧重表达中风的细胞疗法，但细胞疗法也同样适用于其他脑部疾病。

中风是全世界残疾和死亡的主要原因，目前没有可用的再生疗法。已经针对大脑以外的许多疾病领域建立了基于干细胞的疗法，并取得了显著成功。然而，大脑和中风病理学的异质性对将临床前研究的有希望的发现转化为临床现实提出了挑战。在这里，我们确定了五个主要限制，并利用细胞和基因工程领域的最新发展为解决方案提供了建议（图1）。

图1：推进中风细胞治疗的五项原则。

BM=骨髓；ESC=胚胎干细胞；iPSC=诱导多能干细胞；MSC=间充质干细胞；NPC=神经前体细胞；NSC=神经干细胞；PBMC=外周血单核细胞。
第一原则：细胞来源各种细胞来源被认为可以成功实现脑再生细胞治疗，包括成体干细胞、胚胎干细胞或诱导性多能干细胞。然而，所有细胞类型都显示出其适用性的局限性。

临床上，最常用的成体干细胞来源是原代间充质干细胞，因为它们易于获取且易于分离。
间充质干细胞可能提供营养支持但不分化成神经谱系；因此，它们不能用作大脑中的细胞替代疗法。原代神经干细胞可以整合到受损的神经网络中，但很难获得，因为它们通常是从接受癫痫治疗神经外科手术的个体的颞叶或脑室下区提取的。
神经干细胞可以来源于流产的胎儿组织，并在永生化后进行克隆扩增。与成体干细胞相比，胚胎干细胞具有更强的分化成多种细胞类型的能力，并且可以无限繁殖。然而，由于需要胚胎，它们受到严重的伦理问题。
随着iPSC的引入，伦理问题已经得到解决。 iPSC是通过各种重编程因子的异位表达将体细胞重编程为多能胚胎干细胞样状态而产生的。在移植之前， iPSC通常会分化为所需的神经细胞类型，以促进大脑再生。由于具有复杂树突的成熟神经元不适合细胞移植，因此首选使用神经前体细胞。
第二条原则：给药途径如果移植物不能到达受影响的脑组织，那么生成最适合脑再生的细胞源意义不大。尽管目前的临床前细胞治疗研究倾向于大脑局部移植，但超过一半的临床试验更倾向于通过全身血液注射来管理细胞。
该领域面临着一个困境：局部实质内细胞移植有望获得最大疗效，但注射的相关风险阻碍了其广泛应用。此外，全身注射是微创的；同时，大多数细胞最终会进入不需要的器官，因此治疗效果远远达不到预期的效果。
同时根据细胞类型、脑损伤的时间和严重程度以及相关的血脑屏障 (BBB) 损伤而异等，最终移植细胞实际到达大脑中实际数量也有差异。在大脑内，为了确保移植后足够的细胞数量到达大脑损伤部位。科研人员开发了多种联合疗法。例如，局部移植时，最有利的方法被证明是移植物的水凝胶封装，它增强了保留和存活，同时改善了移植物的成熟。此外，嵌合抗原受体T细胞治疗癌症的原则结合中风相关肽可以增强损伤部位移植物的归巢，并在全身应用后提供更有针对性和更有效的细胞治疗。我们建议未来将细胞输送到大脑应该系统地应用，并且可能依赖于细胞对损伤环境的遗传或药理学功能化，以改善目标区域的归巢和保留，同时确保注射过程中的低风险。然而，最佳目标仍有待阐明和临床前验证。此外，损伤环境是高度多变的，并且在脑损伤的急性和慢性阶段内可能有很大差异。
第三原则：移植的时机中风后的标准临床程序是通过酶药物立即恢复血流。尽管这些程序非常有效，但它们仅适用于少数中风病例，并非所有患者都能取得积极成果。