乙肝覆盖所有抗原，针对cccDNA，RNAi分子有哪些潜力？
慢性乙肝病毒感染影响着全球许多人 ， 乙肝病毒复制模板cccDNA持续存在于受感染肝细胞的细胞核中 ， 这也是目前全球科研人员寻求药物靶标的主要方向 。 虽然 ， 无论从cccDNA结构的动态特性还是复杂性 ， 对于药物研究者而言 ， 要想找到消除cccDNA和病毒持久性策略进展都是一个挑战 。
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乙肝覆盖所有抗原 ， 针对cccDNA ， RNAi分子有哪些潜力？
根据前沿cccDNA相关靶标看 ， 比如小分子药物和序列特异性核酸酶技术 ， 它们都已经被用于靶向cccDNA的合成或影响其稳定性 。 另外 ， 例如前期小番健康介绍的多方向来调节cccDNA活性的宿主因子 。 虽然 ， 这些宿主因子之中 ， 有一部分是cccDNA高效转录过程中离不开的元素 ， 但是 ， 也有许多可以直接地抑制cccDNA活性和乙肝病毒复制的宿主限制因子 。
也有一些前沿研究表明 ， 需要更丰富的研究来了解HBV和不同宿主因子之间的相互作用 。 由于其在乙肝病毒感染细胞的水平原本就比较低 ， 所以 ， 一些高灵敏度方法已经被开发出来 ， 用来检测和量化cccDNA 。 但是 ， 这种方法并不适合于高通量筛选靶向cccDNA的药物 。 全球科研人员为了克服这一个问题 ， 目前已有开发了各种模仿cccDNA生物学 ， 并且具有简单读数的替代系统 。
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关于替代系统领域的一些研究进展 ， 显示出对药物文库筛选以及鉴定与cccDNA调控相关的药物靶标是很有用处的 。 cccDNA是科学界关注的共识 ， 慢性乙肝病毒感染是一个全球健康问题 ， 目前抗HBV治疗的局限性中 ， 未能消除病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）和耐药性的出现 ， 都是让全球担忧的 。 这些难点或称之为挑战 ， 都在激发全球科研人员寻找新型靶向HBV疗法发展 。
例如 ， 由于具有高度特异性和强效性的核酸疗法更容易设计合理 ， 而基因疗法在抗病毒方向应用也引起了科研人员兴趣 。 提及基因疗法 ， 人们更容易联想起2020年获得诺贝尔奖的两位女科学家 ， 其实除基因编辑技术外 ， HBV基因疗法还包括运用RNA干扰进行基因沉默 ， 通过靶向DNA的表观遗传修饰进行转录抑制 ， 通过设计核酸酶进行基因组编辑 ， 利用细胞因子进行免疫调节等 。
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目前 ， 通过基因疗法来阻止乙肝病毒复制已经显示出希望 ， 全球科研人员对此产生浓厚兴趣 。 正如前面介绍的包括HBV特异性基因沉默、基因编辑、表观基因组修饰和核酸疫苗接种 。 已有一些基于RNA干扰（RNAi）通路的在研药物进入临床试验 ， 目前这种RNAi技术也是相对成熟的一种 ， 已被广泛地用于HBV基因沉默 。
RNAi分子有哪些潜力？
RNAi基于一种内源性基因调节途径 ， 可以被外源性RNA分子重编程 。 目前 ， 全球科研人员使用RNAi治疗HBV的可行性 ， 已经在许多地方获得证实 。 表达的或合成的抗病毒序列可能模仿初级microRNAs、前体microRNAs或成熟microRNAs (miRs) 。 由于更容易大规模生产、剂量控制以及传递到细胞质作用位点 ， 合成短干扰RNA（siRNA）的发展十分迅速 。
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【乙肝覆盖所有抗原，针对cccDNA，RNAi分子有哪些潜力？】但是 ， 由于siRNA的作用较为短暂 ， 因此需要反复给药才能获得长期抗HBV疗效 。 为了增加抗HBV效果持久性 ， 全球科研人员已经开发了表达的HBV靶向序列 。 比如 ， 腺相关病毒载体(AAVs)已被使用在传递表达HBV靶向原代microRNA 。 在HBV转基因小鼠中 ， 它表现出安全持久地抑制HBV复制 ， 也说明这种方法具有一定的潜力 。
RNAi分子不仅仅覆盖HBV抗原 ， 还在针对宿主因子方向 ， 如降低乙肝病毒复制模板cccDNA水平方面 ， 也表现出前景 。 例如 ， 最近几年中曾有一项研究介绍 ， 在HepG2细胞中 ， RNAi介导的酪氨酸-DNA-磷酸二酯酶2(一种DNA修复酶 ， 被认为可以介导聚合酶从松弛环状DNA释放)的基因沉默方法 ， 可以延迟其转化为cccDNA 。 另一项研究中 ， 沉默pre-mRNA处理因子31的表达 ， 可以降低HepAD38细胞中的cccDNA水平 。
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