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恶性高热易感性的基因组筛查

编译：戴诗云；点评：何星颖
海军军医大学附属长征医院

恶性高热(Malignant Hyperthermia ， MH)是一种可由吸入麻醉剂和去极化肌松药(如琥珀酰胆碱)引发的骨骼肌兴奋-收缩偶联严重紊乱的综合征 ， 伴随发热、酸中毒、高碳酸血症、心动过速、高钾血症、肌肉僵硬和横纹肌溶解等症状 。 全麻相关的恶性高热(MH)发生率很低（1:10000～1/150000） ， 但死亡率很高（4%～10%） 。 一旦发生 ， 需要立即停用触发剂 ， 使用丹曲林 ， 纠正心律失常 ， 并给与相应支持治疗 。 但是这些早期干预措施并未降低 MH的死亡率 。 本期带来《Anesthesiology》杂志一篇综述 ， 探讨依据MH易感性有望根除或显著减少相关死亡 。
恶性高热易感性的基因组筛查
本文插图


完全消除MH很可能是做不到的 ， 因为完全了解MH的生物学特征 ， 识别所有高危个体 ， 并将他们的麻醉管理改变到将死亡率降至零所需的程度是复杂的 。 可以想见 ， 我们可以接近根除所有MH易感性死亡 ， 或者充分降低死亡率 ， 这样的努力和费用是值得的 。展望未来 ， MH易感性是基因组筛选工作的一个有吸引力的目标 ， 原因有几个 。1.疾病的主要临床表现通常都非常严重 ， 可以量化；2.大多数个体发生MH的风险几乎为零 ， 少数高风险个体可以确定；3.MH易感性的诊断不太会引起当事人的反感或抵触；4.对于已知的易感人群 ， 避免接触触发剂可以完全避免MH；5.MH易感个体的基因筛查成本显著下降 。MH是一种遗传性疾病 ， 主要与1型 ryanodine受体(RYR1)细胞内钙通道或电压依赖性L型钙通道的α1S亚单位(CACNA1S)变异有关 ， STAC3基因也与其相关 。 发生MH的个体中 ， 50%-70%以上在RYR1或CACNA1S的200多个变异体中至少有1个变异体 ， 这表明存在位点和等位基因的异质性 。易感性是指由遗传基础决定的个体患病的风险 。 MH易感性可能是某些先天性肌病的一部分 ， 但它通常是受影响个体的唯一表现 。 尽管目前所有报告的病例都涉及具有明显肌病的双等位基因变异体的个体 ， 但是本文重点讨论后者 ， 关注暴露在触发剂之前无症状的个体 。 过去几十年对MH易感性的研究为该病的流行病学、病理生理学、临床治疗和遗传学提供了重要的见解 。 同时 ， 人们发现丹曲林的广泛使用几乎没有降低MH相关的死亡率 。鉴于科学认知和医疗管理的进步 ， 究竟 怎样才能终结MH造成的死亡？一、开发准确实用的生理学诊断测试准确的表型分析在遗传研究中必不可少 。 MH的临床表现初期可以被识别 ， 很少发展到诊断明确的暴发性阶段 。 虽然可以根据原发病患的临床反应做出诊断 ， 但很难确定其他家庭成员的临床表型 。MH遗传学进展实质是建立在使用由（肌）挛缩试验确定的MH易感性表型的基础之上 。 但是因某些原因挛缩试验无法普遍实施 ， 可替代的临床表型试验也尚未研究出来 ， 因此 ， 开发一种准确实用的生理学诊断测试 ， 将极大地提高MH检测的可用性 。二、研究确定所有引起或促成MH易感性的基因位点基因组技术正在迅速发展 ， 这主要归功于基于芯片的DNA测试平台和下一代测序技术 。 下一代测序的成本远低于RYR1和CACNA1S的Sanger测序 ， 这使得研究和临床基因组测试都能够实现 。 然而 ， 这些变异体在每个样本中可能有成千上万个 ， 因此预测涉及该疾病的变异体可能很难 。 在可能只需要一个错义变异体便可造成的MH易感性中 ， 一旦排除了RYR1、CACNA1S和STAC3中的变异体 ， 这种测序方法便是无用的 。 目前 ， 来自MH易感个体的样本很少进行外显子组或基因组测序 。 如果可以对更多的基因进行测序 ， 我们将更有可能识别出罕见的复发变异体基因 。所有来源于经过测序并发现含有致病性或可能致病性变异体的个体的鉴定数据 ， 应该纳入公共存储库 。 未发现有明确致病性变异体的个体应参考临床研究计划并进一步评估 。三、确定引起或促成MH易感性的所有基因变异体的致病性人们正在努力通过ClinGen变异体管理专家小组程序（https://www.clinicalgenome.org/affiliation/50038）全面描述RYR1和CACNA1S中被报道的变异体的致病性 。 这项工作最初集中在欧洲MH小组提出的变异体上 ， 并根据美国医学遗传学和基因组学学院的变异体致病性标准进行了调整 。 这些标准必须考虑到RYR1的生物学知识和恶性高热易感性 ， 包括27项标准如遗传观察、病例对照研究、功能研究和计算机预测等 。在确定致病状态方面的一个主要缺陷是 ， 在相关模型系统中具有强大功能特征的变异体数量很少 。 目前的测试虽然稳定 ， 但通过率低 。 最近功能基因组学的一场革命可能在未来克服这一瓶颈 。 改良的CRISPR技术加上高通量功能分析策略 ， 有可能支持对所有变异体进行高度稳健的功能评估 。 如果这些技术能够用于RYR1和其他与MH易感性有关的基因 ， 那么它们就有可能为每个潜在的变异体提供高通量、低成本、功能性的体外分析 。 即使仅能够评估占已知MH易感性病例的80%的变异体的致病性 ， 也会产生一组可用于临床研究的致病性变异体 ， 以测试术前筛查的实用性 。四、开发并试用基因组筛查技术未来将有大量个体接受涵盖许多疾病和药物遗传易感性的全基因组筛查 。 一旦确定了致病变异体 ， 就可以对择期手术的个体进行MH易感性的基因组筛查 。 此类研究的规模和功效分析需要更准确地评估一组特定致病变异体的患病率和诊断率 。虽然一般人群的MH易感性筛查在短时间内无法实现 ， 但越来越多具有RYR1和CACNA1S变异体的个体正在通过外显子组和基因组测序的二次检测而被发现 ， 该变异体即是家族中唯一已知的MH易感性的危险因素 。 在这种家庭中 ， 患MH的风险（一级亲属为50%）比一般人群大 。 因此 ， 可以通过检测单个变异体来进行亲属风险的前瞻性测定 。五、提供MH易感性确诊咨询服务 ， 并对MH易感性个体进行教育易感个体仅进行基因检测和生理学确认是不够的 ， 他们还需要获得诸如麻醉医师、神经学家或临床遗传学家的帮助 ， 以便分析测试结果和进行临床分子诊断 ， 并对患者及其家人和护理人员进行有关其疾病的教育 。 患者是其中的关键 ， 他们必须接受并理解诊断及其含义 ， 最大限度地利用信息帮助自己 。专业机构（如美国麻醉师协会）需要制定基于基因组预测性检测风险分层的政策和实践标准 。 在产科 ， 产前无创基因组筛查试验已迅速开展 ， 有明确的指南和风险确定方法 。 这样的指导方针并不能完全避免责任 ， 但可以极大的减轻风险 。六、医疗卫生信息系统为MH和高危人群的管理提供实时支持在北美 ， 美国MH协会为治疗已知或疑似MH患者的临床医生提供全天候热线支持（其他国家也有类似资源） 。 这些宝贵资源应得到普遍认可并易于利用 ， 但还应开发更多的资源用于MH的识别和管理 。 可以开发在电子健康记录内的人工智能驱动的患者监测和临床决策支持工具 ， 以支持有关测试结果的术前决策 ， 促进实时早期识别MH 。 最后 ， 有关MH易感性的信息应易于携带 ， 以便患者无论在哪里接受治疗都能从中受益结论

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