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ASCO热评丨朱耀教授：一项最大规模前列腺癌基因组研究和一项基因组分类风险评估研究的启示


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ASCO热评丨朱耀教授：一项最大规模前列腺癌基因组研究和一项基因组分类风险评估研究的启示
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编者按
随着精准医学的深入研究 ， 不同族裔人群的前列腺癌基因组差异被披露；目前用于指导临床的NCCN风险分级、Gleason评分等方法存在局限性 ， 将基因信息整合进去或可进一步提高风险预测的精准性 。 在2021年ASCO大会上 ， 两项前列腺癌口头报告关注到了上述问题 。 《肿瘤瞭望》特邀朱耀教授介绍和点评如下 。
【摘要5003】基因组图谱的族裔特征、全面的基因组图谱使用和治疗模式可能为晚期前列腺癌的差异提供信息：一项大规模分析
背景：前列腺癌（PCa）的发病率、死亡率和预后因人种/种族而异 。 这些差异的潜在驱动因素是多方面的 ， 包括导致基因组学、精准医疗存在广泛差异的系统性障碍 。 非洲血统男性在基因组学和精准医学研究中的代表性尤其不足 。 因此 ， 本研究试图在一个大样本的、多样化的晚期PCa队列中全面评估基因改变模式、综合基因组图谱（CGP）利用和治疗模式 。
方法：对11741名将CGP作为常规临床诊疗（Foundation Medicine Inc. ， FMI）一部分的PCa患者进行基因组状况分析 。 使用基于SNP的方法推断优势祖先基因（Connelly等人 ， AACR 2018） ， 同时对美国FMI和CGDB数据库的PCa患者进行评价 。 分析2011年1月至2020年6月期间接受转移性或去势抵抗诊断患者的临床特征和治疗选择 。
结果：FMI队列包括1422名（12%）非裔（AFR）男性和9244名（79%）欧裔（EUR）男性 。 与欧裔患者相比 ， 非裔患者中位年龄较小（64 vs 67 ， P非裔患者TP53和PTEN变异及TMPRSS2-ERG重排发生率低于欧裔男性（分别为：35% vs 43% ， 21% vs 33% ， 15% vs 33% ， P相反 ， 在非裔队列中 ， SPOP（11.9% vs 7.3%）、CDK12（10.0% vs 5.2%）、CCND1（6.0% vs 3.8%）、KMT2D（7.7% vs 5.1%）、HGF（4.1% vs 2.5%）和MYC（13.4% vs 10.6%）的变异更富集（P

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BRCA1/2、AR、DNA损伤通路基因和具有治疗意义的可作用基因的变异率在不同族裔中是相似的 。 值得注意的是 ， 非裔人群中的BRAF变异更富集（5.0% vs 3.2% ， P

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在CGDB队列（79例AFR ， 762例EUR）中 ， 非裔男性在CGP前接受的治疗中位数为2线 ， 而EUR男性为1线 。 值得注意的是 ， 接受免疫治疗和PARPi的患者比例在不同族裔中相似 ， 但是非裔男性接受临床研究药物的可能性低于欧裔男性（11% vs 30% ， P ， 即使在有可操作变异基因的患者中也是如此（1% vs 6% ， P

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【ASCO热评丨朱耀教授：一项最大规模前列腺癌基因组研究和一项基因组分类风险评估研究的启示】结论：这项研究涵盖了最大的群体 ， 尤其是基因组研究中的非裔男性 ， 该研究定义了CGP的利用、基因组格局以及CGP在不同族裔PCa中的治疗意义 。 总的来说 ， 在不同族裔中 ， 可操作基因变异率基本相同 。 值得注意的是 ， 非裔男性在治疗过程中较早接受CGP治疗的可能性较小 ， 在临床试验中接受CGP治疗的可能性较小 ， 这可能会影响两个族群前列腺癌治疗的最终差异 。
朱耀教授
复旦大学附属肿瘤医院
前列腺癌在非裔与欧裔人群中的基因差异研究登上ASCO 口头汇报的舞台 ， 体现了学界对前列腺癌种族差异这个话题的极大关注 。
这亦是当前非裔与欧裔前列腺癌患者基因组研究的最大队列 ， 通过对1422例非裔患者和9244例欧裔患基因数据的分析 ， 证实了非裔患者更少发生TP53、PTEN变异、TMPRSS2-ERG融合事件 ， 更多发生SPOP、CDK12、CCND1、KMT2D、HGF、MYC变异事件 ， 而AR、DDR变异两种族患者类似 。 同时显示 ， 尽管非裔前列腺癌患者药物可靶向基因的突变率类似于欧裔前列腺癌患者 ， 但接受基因测序的时机更晚 ， 参与对应靶向临床试验机会更少；种族之间的治疗不平等现象 ， 在精准诊疗时代进一步被拉大 。
考虑到TP53、PTEN、DDR等变异在晚期前列腺癌患者存在富集现象 ， 进一步在各个疾病阶段的亚组分析中证实上述差异非常有必要 。 同时 ， 流行病学数据显示非裔前列腺癌患者死亡率相比欧裔患者更高 ， 但该研究中非裔患者更少的TP53、PTEN变异（明确的前列腺癌预后不良独立因素） ， 尚不能解释非裔患者的高致死现状 。 既往基于TCGA前列腺癌队列的非裔、欧裔患者多组学对比研究则显示：除了基因组差异 ， 非裔患者还表现出免疫相关通路的上调 ， 前列腺癌致癌相关长链非编码RNA的高表达 。 因此 ， 多组学维度 ， 而非单一组学维度来解释不同种族间的前列腺癌发病及预后差异 ， 是未来进一步探索的方向 。

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