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【乙肝uPA/SCID嵌合小鼠发现，T细胞独立的清除，新策略被验证】在2021年美国肝病研究年会中 ， 研究人员在HBV感染的uPA/SCID嵌合小鼠中验证了T细胞免疫独立的HBV清除新方法 。 研究人员介绍 ， 慢性HBV感染主要是由HBV cccDNA维持的 。 有证据表明 ， cccDNA的持久性主要通过从头感染来补充cccDNA来维持 。
乙肝uPA/SCID嵌合小鼠发现 ， T细胞独立的清除 ， 新策略被验证
一、研究背景
我们旨在测试一种新的HBV潜在治愈方法 ， 这种方法在使用抗HBs抗体的HBV感染动物模型中 ， 不断阻断新一轮感染 。 使用这种新方法建立HBV治愈的先决条件是 ， 受到感染的肝脏必须进行自发清除！
二、研究方法
研究人员使用优化的AAV载体表达持续高水平的抗HBs 。 在接种后7周 ， 使用表达疟疾抗体或抗HBs抗体的AAV载体 ， 处理具有无效T和B细胞免疫和病毒血症> 1E8 HBV DNA拷贝/ml 的 HBV 感染的 uPA/SCID 小鼠 。 密切监测血清中HBVDNA和乙肝表面抗原（HBsAg）的水平 ， 并通过对每个肝脏尸检随机取样20次 ， 确定肝脏HBVDNA ， 包括确定cccDNA水平 。
三、研究结果
研究结果表明 ， 在每个AAV载体接受单次注射的1E11 基因组拷贝并持续至少 250 天后 ， 在第3周检测到> 100ug/mL 表达的抗体！有两个主要发现：
1、T细胞免疫独立清除 。 HBV感染动物的病毒血症可在几周内下降10倍 ， 这表明部分感染细胞会自发清除HBV感染 。 使用抗HBs抗体治疗的动物的病毒血症 ， 比表达疟疾抗体的动物低100倍以上 ， 这表明在所有可感染的肝细胞感染后 ， 存在T细胞免疫依赖性清除和从头感染 。
2、验证新的HBV治愈策略 。 抗HBs抗体干预重现了两个类似于急性HBV感染的HBV治愈过程 ， 一组动物（n=9）在达到峰值病毒血症（> 3E10 拷贝/毫升）后 ， 开始进行性病毒血症减少多达24倍 ， 另一组动物（n=6）与表达疟疾抗体的动物相比 ， 病毒血症降低了>100 倍 ， 乙肝表面抗原水平降低了46倍 ， 从而终止了峰值感染 。
6只动物中有1只的HBVDNA和HBsAg在超过3个月内检测不到 ， 仅在19个肝脏样本中的2个（平均 0.036 个拷贝/细胞和 0.008 个拷贝/细胞）中检测到了cccDNA！而在所有20个样本中 ， 检测到的cccDNA在用疟疾抗体治疗的动物中 ， 以平均10.8 cccDNA 拷贝/细胞采样 。
四、研究结论总结
小番健康结语：本研究旨在说明 ， 发生不依赖T细胞免疫的HBV清除 ， 可以为嵌合小鼠HBV感染人肝脏HBV治愈奠定基础 。 使用工程体液免疫持续阻断新感染 ， 在没有抗-HBs的情况下进行补救 ， 能够显著降低HBV感染和cccDNA水平 ， 并重现了两个类似于急性HBV感染解决过程的HBV治愈过程 。
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