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果蝇大脑的Brainbow图像
Via：HHMI
本文经授权转载自公众号 “环球科学”
(ID:huanqiukexue)
【多巴胺|没有遗忘，记忆便无从谈起】作者 | 罗丁豪
审校 | 酷炫脑主创
美工 | 老雕虫
编辑 | 桃子
最近刊登于《自然》的一项研究 ， 终于揭示了“瞬间失忆”的神经学本质 。
德彪西说过 ， “是音符间的间隙造就了音乐 。 ”（Music is the space between the notes.）这句话放在记忆上也毫不为过：是片段之间的空白造就了记忆——没有遗忘 ， 记忆便无从谈起 。
遗忘（forgetting）是生物记忆的必经之路 。 在2019年的一篇《自然》的评论文章中 ， 科普作家劳伦·格拉维茨（Lauren Gravity）写道：“虽然长久以来 ， 遗忘都被视作记忆失灵的例子 ， 但研究人员们已经逐渐意识到 ， 遗忘对大脑的正常运作至关重要 。 ”格拉维茨的观点在神经科学界找到了共鸣 。 近几年 ， 无数的遗忘研究涌现 。 这些研究不仅说明了遗忘是大脑主动发起的生物过程 ， 还为利用遗忘治疗诸如创伤后压力症候群（PTSD）等精神疾病提供了新的思路 。
然而 ， 遗忘不只有一种形式 。 除了长期的、内源性的遗忘（intrinsic forgetting） ， 生物还会经历短期的、瞬时性的遗忘（transient forgetting） 。 这样的现象在生活中并不少见 。 例如在一些情况下 ， 当别人问起你的生日时 ， 你会突然“卡壳” ， 好久也想不起来 。 同样的情况也可能出现在对熟人名字的回忆上 ， 当然最糟糕的 ， 还要数在考试时出现瞬时遗忘 。 有趣的是 ， 在瞬时遗忘发生后 ， 只要过一段时间 ， 我们又能回想起这些一度忘记的事情——也就是说 ， 这些记忆确实存储在我们的大脑里 ， 但大脑却以某种方式将它们“暂时遮蔽”了起来 。
但具体是什么样的神经机制导致了这样的“遮蔽”呢？在1月21日发表于《自然》的一项研究中 ， 来自佛罗里达州斯克里普斯研究所（Scripps Institute）的 3 位神经科学家揭开了这一独特机制的面纱 。 出人意料的是 ， 这其中还有所谓“快乐分子”多巴胺（dopamine）的参与 。
01 驱动遗忘的“快乐分子”
实际上 ， 多巴胺并非简单的“快乐分子” 。 多巴胺是一种常见的神经调质（neuromodulator） ， 能为大脑的不同区域传递复杂多样的全局信息 。 而近年 ， 多巴胺在遗忘中的角色渐渐浮现 。 在一系列实验中 ， 研究人员不仅确认了多巴胺对内源性遗忘的重要性 ， 还找到了负责促进遗忘的多巴胺神经元 ， 甚至连负责执行遗忘功能的多巴胺受体都得到了确认 。 所有的这一切 ， 都要多亏一种常被误认为害虫的模式生物：黑腹果蝇（Drosophila melanogaster） 。 这种不传播人类疾病的蝇 ， 是神经科学实验室里的常客 ， 由于出色的繁殖能力和果蝇基因编辑的简便性 ， 它们受到了无数实验室的青睐 。
果蝇的大脑有约 10 万个神经元——当然 ， 这远比不上人类大脑的 860 亿个神经元 ， 但果蝇大脑的复杂程度已足以让我们利用它来探究生物记忆和遗忘 。 在这 10 万个神经元构成的大脑内有一块名为“后外侧前脑1区”（protocerebral posterolateral 1 ， 简称PPL1）的区域 ， 其中含有 12 个多巴胺神经元 。 这 12 个多巴胺神经元中 ， 许多都向蘑菇体（mushroom body ， 果蝇的"学习中心"）发送信息 ， 在蘑菇体各种神经元的树突棘（dendritic spine ， 神经元接受信息的主要位置）上释放多巴胺 ， 从而调控蘑菇体神经元的信号整合 。
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Via：McGuire, LeDavis, Science
（果蝇记忆系统示意图 ， 蓝色为蘑菇体 ， 希腊字母标注了蘑菇体的不同区域 。 MBC指蘑菇体细胞 ， ACT指触角皮质通道 ， LPC指侧前脑 。 ）
神经科学家早已根据蘑菇体各种神经元的基因表达和解剖位置 ， 将蘑菇体划分为许多大区 。 其中 ， γ2α’1 蘑菇体神经元接收来自 PPL1 多巴胺神经元的信息 ， 并介导内源性（长期）遗忘 。 过去的研究支持多巴胺介导遗忘的角色：这类有关内源性遗忘的研究 ， 为目前这一项《自然》研究提供了宝贵的基石 。
在这一项研究中 ， 斯克里普斯研究所的罗纳德·戴维斯（Ronald Davis）与博士学生约翰·萨班达尔（John Sabandal）和博士后研究员雅各布·贝里（Jacob Berry）一起 ， 顺着 PPL1 送往蘑菇体的信号 ， 试图揭开瞬时遗忘的神秘机制 。
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Via：斯克里普斯研究所
（马丁·萨班达尔和罗纳德·戴维斯教授）
02 果蝇：“我刚想干嘛来着？”
在这项研究中 ， 戴维斯等人对果蝇进行了厌恶性嗅觉条件反射（aversive olfactory conditioning）训练 。 简单来说 ， 果蝇会在闻到一种气味时受到轻微电击 ， 重复训练即可使果蝇在这两者之间建立起连接——就如同巴普洛夫的狗听到铃铛后 ， 会条件反射性地分泌唾液 。 与巴普洛夫的狗不同的是 ， 经过训练的果蝇应该条件反射性地避开这种气味 。 怎么确认果蝇是否建立了这种连接呢？很简单 ， 只要将训练后的果蝇放入一个T字迷宫里 ， 在交叉路口的两边分别放上“坏气味”（“预示”了电击的气味）和“中性气味”（未与电击建立连接的气味） ， 观察它们往哪边走就好了 。 结果与预想中的一样：经过训练的果蝇更“喜欢”避开"坏气味" ， 往“中性气味”的方向走 。
接下来 ， 为了研究瞬时遗忘 ， 戴维斯等人在果蝇选择“往左还是往右”前 ， 短暂地对它们进行喷气、电击或蓝光刺激 。 他们将这些刺激统称为“干扰刺激”（interfering stimuli） ， 目的是干扰果蝇的回忆过程 ， 让它们在突然忘记哪个气味是“坏气味” ， 应该回避 。 实验结果毫不意外：果蝇在干扰刺激的影响之下晕头转向 ， 完全不再回避“坏气味” 。 有趣的是 ， 如果在干扰后一个小时再次测试果蝇 ， 它们又能回忆起哪个是“坏气味” ， 并积极回避 ， 选择另一条路 。
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Via：Sabandal, BerryDavis, Nature
翻译制图：罗丁豪
（不论使用喷气、电击还是蓝光干扰 ， 果蝇的回忆表现都会下降 ， 即出现了瞬时遗忘 。 但在一小时后再次进行测试 ， 则会发现果蝇的记忆又“回来”了 。 ）
有了前两个实验和此前对内源性遗忘的研究 ， 接下来的实验顺理成章 。 研究人员通过直接刺激 PPL1 中的多巴胺神经元 ， 成功抑制了果蝇的回忆 ， 而如果抑制这些多巴胺神经元的输出 ， 果蝇就不会在干扰下产生瞬时遗忘 。 在这其中 ， 从 PPL1 到蘑菇体 α2α’2 部分的多巴胺神经元最为重要 。 这以上所有证据都说明 ， 在蘑菇体α2α’2神经元中 ， 有一个“记忆存储器” ， 而多巴胺则充当“门控”（gate）的作用 。 多巴胺神经元的活跃 ， 关上了回忆的大门 。
从行为走到了细胞环路 ， 戴维斯等人当然不准备就此打住 。 来自 PPL1 的多巴胺想要发挥作用 ， 必然要刺激特定的受体；他们好奇 ， 究竟是什么受体 ， 什么样的细胞机制 ， 介导了瞬时遗忘呢？
从 PPL1 到蘑菇体的环路上 ， 最充沛的多巴胺受体非 dDA1 和 DAMB 莫属 。 此前 ， 戴维斯实验室的研究表明 dDA1 受体与记忆的形成相关：果蝇的学习依赖于 dDA1 受体 ， 如果没有多巴胺刺激 dDA1 受体 ， 果蝇就不会记得“坏气味” 。 这自然留下了一个疑问：那 DAMB 受体呢？在使用 RNA 干扰技术降低 α2α’2 中 DAMB 受体的表达后 ， 戴维斯等人发现 ， 这些果蝇几乎完全丧失了瞬时遗忘的能力：不管怎么干扰它们 ， 它们都能避开“坏气味” 。 也就是说 ， 蘑菇体神经元的 DAMB 受体介导了果蝇的瞬时遗忘 。
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Via：Sabandal, BerryDavis, Nature
翻译制图：罗丁豪
（瞬时遗忘环路的示意图：干扰刺激使 PPL1 中的一个多巴胺神经元兴奋 ， 这个神经元在蘑菇体 α2α’2 部分中释放多巴胺 ， 刺激 DAMB 受体 ， 从而介导瞬时遗忘 。 ）
然而 ， 在瞬时遗忘中 ， 有一点非常重要：这种遗忘是短暂的 ， 在数分钟到数小时后 ， 回忆能力就会恢复 。 这说明瞬时遗忘（ PPL1-α2α’2 多巴胺神经元的活跃）并未磨灭记忆的存储 ， 而只是简单地断开了回忆的“电路” 。 这也可以通过实验证实：在多巴胺神经元活跃的果蝇中 ， 蘑菇体内的“记忆神经元”其实跟多巴胺神经元不活跃时一样活跃 。 也就是说 ， 多巴胺神经元阻断了记忆的提取 ， 但并不破坏记忆本身 。
03 记忆容器
实际上 ， 戴维斯实验室此前的研究已经表明 ， 许多已被“遗忘”的记忆 ， 实际上都以各种可塑性机制 ， 仍然保留在细胞当中 。 所谓的“遗忘” ， 很多时候都只是“提取失败” 。 正在攻读博士的萨班达尔认为 ， 遗忘只是装在“记忆容器”中的记忆“一时没办法被提取出来” 。 例如 ， 在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）中 ， 诺贝尔奖得主利根川进已经证明 ， 一些“遗失”的记忆并未消失 ， 只是被“封藏”了起来；通过合适的刺激 ， 患有阿尔茨海默病的小鼠就能“想起”过去的记忆 。 当然 ， 我们可不能无差别地记住一切事物：生命需要适应 ， 而适应则需要关注和记住重要的事情 ， 遗忘不那么重要的事情 。 因此 ， 遗忘是生物不可或缺的技能 ， 而瞬时遗忘可以让生物将宝贵的注意力放在应对突发事件（例如实验中的干扰刺激）上——在野外 ， 这有时是生与死的差别 。
这样的话 ， 大脑需要高效、智能地调控记忆的形成和提取 。 至于多巴胺在其中的角色 ， 戴维斯表示 ， 我们“不清楚多巴胺究竟会对细胞做什么??我们还在瞬时遗忘研究的初级阶段 。 ”但这项发表于《自然》的研究有力地展示了系统神经科学的优雅和美丽：从一个行为 ， 到一个具体的神经环路 ， 再到具体的细胞和分子机制——只有结合不同层级的研究方法 ， 才能理解我们复杂精密的大脑 。
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