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文｜幽篁
长生不老是人类自古以来的梦想 ， 我们发展出高科技文明 ， 但始终无法逃避衰老、死亡的命运 。
然而 ， 自然界许多动物 ， 在生物学意义上却可以实现永生 。
灯塔水母 ， 是由浮浪幼体长成一块扒在海底的息肉 ， 再发育出一个个水母 。 一旦受伤或者生病 ， 它可以返老还童回到息肉状态 ， 再度发育 。
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▍成体灯塔水母
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▍灯塔水母的一生
水螅 ， 几乎全身都由干细胞组成 ， 这些干细胞永不衰老 ， 具有无限自我更新的能力 。 正如其学名Hydra——希腊神话中的九头蛇 ， 拥有强悍如传说的生命力 。
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▍极微小的水螅
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▍希腊神话里的九头蛇
尽管这些弱小的动物具有强大恢复能力 ， 但却不知道明天和意外哪个先到——比如被捕食者吃掉就前功尽弃了 。 而人类已经爬上食物链顶端 ， 显然可以更安全地有时间思索这个问题 。 我们在之前的节目中介绍过人体冷冻（如何科学冷冻人肉丨混乱档案室）、摄入NAD（返老还童药鉴定指南丨混乱博物馆） ， 如果要在永生道路上迈出第一步 ， 很多人也会想到如何让心脏永远跳动下去 。
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▍如何科学冷冻人肉
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▍返老还童药鉴定指南
心脏负责把富含氧气和营养的血液输送至全身 。 四肢、脏器、大脑 ， 没有一处不依赖心脏的一次次跳动射血 。 在过去20年里 ， 老年人常患的心血管疾病一直是全球人类的头号杀手 ， 每年夺走1790万人的性命 ， 占全球死亡人数的31％ 。
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▍全球主要死亡原因中 ， 缺血性心肌梗死每年就占900万例
心脏搏动靠的是心肌细胞 ， 而约17万个心肌细胞是不具备分裂增殖能力的 ， 死一个少一个 ， 非常珍贵 。 如果我们能再生心肌细胞 ， 就能摆脱头号杀手的死亡阴影 ， 在耄耋之年依然让心脏强有力地供血 ， 为身体其他部分的永生打下基础 。
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▍心肌细胞剖面图
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▍心脏射血分数和心功能的关系 ， 低于40％则有心衰风险
参考灯塔水母和水螅两种截然不同的再生策略 ， 最简单的办法无疑是依靠能够无限自我更新的干细胞 。 有科学家坚信心脏存在干细胞 ， 比如皮耶罗?安维萨(Piero?Anversa)在2001年宣布找到了证据：将c-Kit+细胞注入心肌梗死小鼠的损伤心肌中 ， 70％的梗死面积再生了新的心肌 ， 这意味着c-Kit+细胞极有可能是一种心脏干细胞 。
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▍皮耶罗?安维萨
安维萨来自哈佛大学医学院附属的布里格姆妇女医院 ， 是一位知名心脏病学家 ， 曾被美国心脏协会授予杰出科学家荣誉 。 他的这一惊天发现不仅引来了美国联邦政府的滚滚资金 ， 还吸引了众多后来人投身心脏干细胞领域 ， 以c-Kit+细胞为基础展开临床实验 。
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▍安维萨2003年的论文《成年人心脏干细胞是多能的 ， 可支持心肌再生》
不过怀疑和反对的声音一直就不小 ， 比如2004年就有人提出其实验结果无法重复获得 。 但掌握资源与人脉的安维萨一直反唇相讥你们这些蠢货不懂该怎么做实验 。 相当数量的科研团队投入到这场交锋中 ， 但在之后十几年里 ， 心脏干细胞仍是主流想法 。
2014年 ， 反方代表心血管学家杰弗里?莫尔肯汀（Jeffery?Molkentin)运用先进的细胞谱系示踪技术证明只有0.027％的c-Kit+细胞发育成了心肌细胞 ， 几乎实锤安维萨学术造假 。 而且莫尔肯汀的结果分别被两个独立小组复制出来 。
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▍杰弗里?莫尔肯汀
还没等安维萨回话 ， 就有追随者跳出来反击 。 因为细胞谱系示踪技术用了荧光蛋白标记某类目标细胞 ， 几名从事c-Kit+细胞研究的意大利科学家表示：一定是荧光标记损害了c-Kit+细胞的基因 ， 所以它才不能发育成心肌细胞 。
复制莫尔肯汀结果的小组之一——中国生物学家周斌拓展了思路：我不跟你争论c-Kit+细胞是不是干细胞了 ， 我要向你证明 ， 心脏里任何一种干细胞都没有！
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▍运用示踪技术标记的细胞图像
他的方法是：把所有的心肌细胞标记一个颜色 ， 非心肌细胞标记另一个颜色 。 这样通过颜色变化就能直观地看出到底有没有干细胞再生心肌 。 动物实验的结果是：成年啮齿动物里统统没有 ， 只有新生儿小鼠才有 。
铁证如山 ， 维护安维萨的意大利科学家还有异议：你有可能无意中把心脏干细胞标错颜色了 。 面对这么牵强的理由 ， 莫尔肯汀冷笑表示：如果干细胞被标成肌细胞的颜色 ， 那说明它本来就不是干细胞 ， 只是未成熟的肌细胞 。
2018年 ， 哈佛大学及其附属布里格姆妇女医院宣布撤回了安维萨31篇论文 ， 并关闭了他的实验室 。 调查组公布这些论文涉嫌数据和显微镜图像造假 。 学术泰斗安维萨公开甩锅 ， 说图像都是他同事操纵的 。
【干细胞|如何让心脏永远跳动丨混乱档案室】
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▍撤稿观察网站Retraction Watch的报道
十余年间 ， 皮耶罗借所谓的心肌干细胞之名申请的基金超过5000万美元 ， 堪称二十一世纪最大的学术骗局之一 。 这场造假最大的悲剧不仅是一个科学家跌落神坛 ， 而是动摇了整个心脏研究领域 。 而包括美国、中国在内的很多国家 ， 在这个研究领域的总投入更是难以计量 。 这不止是对社会资源的浪费 ， 更耽误了这一领域的科研进程 ， 让无数参与其中的学者深受其害 。
▍哈佛大学撤稿事件始末
帝国崩溃之后 ， 心脏干细胞领域还有少数人试图在灾后重建 。 他们现在支持的理论是：心脏干细胞不会再生成心肌细胞 ， 但它会分泌一种名叫旁分泌因子的小分子 ， 来营造帮助受损心肌细胞修复的环境 。 是否能获得学界支持还扑朔迷离 。
另外一边 ， 科学家们想到既然水螅的路走不通 ， 那就试试灯塔水母的法子——重新激活细胞周期 ， 让心肌细胞返老还童 。 能够调节这一进程的 ， 是细胞周期蛋白 。
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▍洛伦?菲尔德
洛伦?菲尔德（Loren J. Field）是这一领域的领军人物 ， 他的团队从细胞周期蛋白D入手 ， 在转基因小鼠中分别表达D家族的三个成员D1、D2、D3 ， 研究结果令人振奋：在心肌损伤后 ， D2小鼠的细胞周期活性增加了500倍 。
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▍细胞周期及各周期表达的细胞周期蛋白
针对D2进行进一步实验：闭塞实验鼠和同窝兄弟姐妹的冠状动脉 ， 7天后它们的左心室都出现约53％的心肌梗死 ， 然而在损伤后第60天和第180天 ， D2小鼠的梗塞面积显著减少 ， 对照组的梗死面积没有改善 ， 甚至还有扩大趋势 。
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▍实验结果
细胞周期蛋白还有A、B等其他家族 ， 是否也有潜力呢?答案是肯定的 ， 不少后辈已经在细胞周期蛋白这一领域收获颇丰 ， 这是一条真实的通途 。
还有的科学家脑洞更大：心肌损伤后 ， 成纤维细胞会被激活 ， 开始修修补补 。 通过增殖、分泌大量细胞外基质蛋白 ， 最终形成瘢痕组织 ， 这块带疤心肌也就失去了收缩力 。 如果能找个靠谱的程序员重新编程成纤维细胞 ， 让它改行去当心肌细胞 ， 一来获得了心肌细胞 ， 二来解决了瘢痕组织 ， 一石二鸟 。
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▍一幅科学漫画 ， 心肌打电话叫成纤维细胞来补破洞
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▍成纤维细胞形成瘢痕组织的过程
这个程序员 ， 就是各种转录因子 。 比如在体外过度表达转录因子GMHT和GMT ， 再以病毒为载体送进新生小鼠细胞内 。 实验证明 ， 心肌损伤的小鼠 ， GMT疗法四周后 ， 心肌边界区35％的细胞来自于成纤维细胞 ， GMHT疗法三周后 ， 至少产生了一万个心肌细胞 ， 构成心肌边界区的6％ 。 两种转录因子疗法都持续改善了左心室功能 。
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▍箭头都代表转录因子 ， 举例的实验是其中两种
很多人可能养过斑马鱼 ， 这种小鱼可是个能再生心脏和大脑的怪物 ， 而且它和人类重合的基因超过70％ ， 是理想的实验动物 。 2021年四月 ， 一个心脏研究所发现了斑马鱼再生心脏的秘密开关——转录因子KLF1 ， 受伤后开关启动 ， 心肌细胞就开始增殖 ， 完全修复后 ， 开关关闭 。 人类也有这个开关吗？有 ， KLF1是生成红细胞的必需品 。 KLF1依赖的心肌细胞再生机制将为心脏中心肌发生的研究提供新的参考 。 另外 ， 可能为有缺陷的心脏病患者提供相应治疗策略 。
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▍斑马鱼的心脏再生
2021年5月 ， 维也纳一家研究所通过在体外利用化学物质诱导多功能干细胞制造了许多芝麻大小的微型心室 ， 第五天 ， 这些小心脏开始抽搐 ， 第七天 ， 它们开始搏动 。 尽管现有的心脏再生手段尚不足以应用于临床 ， 但无论是体内还是体外再生 ， 看上去均有所突破 。
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▍人工小心脏的搏动
或许终有一天 ， 人类能真正拥有永远跳动的心脏 。 前提是科研过程货真价实 ， 避免因个人贪欲而严重造假 。 但对永生的追求 ， 何尝又不是一种全体人类的贪欲呢？
参考文献：
1.Michael Rubart and Loren J. Field CARDIAC REGENERATION: Repopulating the Heart
2.Florian Weinberger and Thomas Eschenhagen Cardiac Regeneration: New
Hope for an Old Dream
3.Secrets of Healing the Heart Discovered in Zebrafish Studies 2021.4.9
https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/secrets-of-healing-the-heart-discovered-in-zebrafish-studies/
4.Scientists have grown a beating mini heart organoid in the lab 2021.5.21
https://www.sciencefocus.com/news/beating-heart-organoid/
5.Adult Cardiac Stem Cells Don’t Exist: Study 2018.9.5
https://www.the-scientist.com/news-opinion/adult-cardiac-stem-cells-dont-exist--study-64752
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