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悬于低密度无定形冰中的 GroEL 蛋白 。 在水中纯化蛋白质 ， 然后将一片穿孔的膜浸入该蛋白质溶液 ， 从而使蛋白质在其孔隙中伸展并充分勾勒出自身结构 。 最后 ， 将所有物质浸入 -182℃的液态乙烷中 。 快速的冷却过程使水以玻璃态凝结 ， 如同一块保护性的脉石般包裹着蛋白质 。
低温显微镜之所以必然是电子显微镜 ， 是因为只有电子才能显示出原子的轮廓 ， 而光学显微镜中的可见光会绕过原子导致无法显像 。 传统共聚焦显微镜使用的可见光只能分辨间距不短于自身半个波长的两个相邻点 ， 因此充其量只能区分200纳米的细节 。
然而 ， 原子的大小在0.1到1埃之间 ， 是传统光学显微镜分辨率的万分之一！波长短得多的电子束的尺寸能达到0.02埃 。 而电子显微镜的缺点在于 ， 电子束带有负电荷 ， 会与样品发生相互作用并切断有机分子键 ， 从而降低成像效果！
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这是电子显微镜的经典技术：向样品发射电子束 ， 电子束透过样品照射到闪烁体探测器上并发出光子 ， 继而被 CCD 相机检测到 。 然而2013 年 ， 能够直接检测电子的新型照相机彻底改变了这一过程 。
另外 ， 电子也非常敏感 ， 任何干扰都会影响其运动 。 因此 ， 只有当研究对象是纯净的化学物质且处于真空环境中 ， 电子显微镜才能得到准确的图像 。 然而在真空环境中 ， 蛋白质会被破坏 。
因此迄今为止 ， 蛋白质的透射电子显微镜图像一直都类似于半融化的蜡雕 。 长期以来 ， 上述研究一直被批评者嘲讽为“斑点学”！
所幸近年来 ， 难题已被一一解决：杜博歇将蛋白质固定在玻璃态水中的方法进行改进 ， 可以防止蛋白质被电子和真空破坏；极细电子束的开发进一步减少了蛋白质的损坏 ， 超精确相机实现了单电子探测 ， 若干新算法还校正了光学像差和其他畸变 。
更重要的是 ， 如今超级计算机的强大性能可以对收集于单个样本的成千上万张图像进行合成 ， 从而展现出无与伦比的精确度 。
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要看清原子 ， 仅靠一张照片是不够的：相机从数百个角度记录下数千张图像来获取三维结构 ， 并且记录了样品中成千上万的分子 。 将所有数据合成单幅图像需要数周的计算 。 最重要的是 ， 还需要一种基于化学结构和化学键排列方向概率的强大算法 ， 来提高图像精度 。 如今 ， 这些程序甚至能够区分样品分子采用的各种构象 。
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