乙肝新型免疫药物开发，从作用机理，区分TLR激动剂PD-1单抗
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乙肝病毒一直以来被科学家认为是一种“隐形病毒” ， 因为它不会在急性感染的黑猩猩或慢乙肝患者体内诱导IFN和IFN刺激基因（ISG） 。 接下来 ， 我们介绍一下有关TLR受体激动剂相关研究药物和科学家如何思考问题的 。
【乙肝新型免疫药物开发，从作用机理，区分TLR激动剂PD-1单抗】乙肝新型免疫药物开发 ， 从作用机理 ， 区分TLR激动剂PD-1单抗
一、TLR激动剂
前面我们曾经提到 ， 乙肝TLR激动剂是以激活或增强先天免疫反应的原理开发相关研究药物的 ， 全球比较有代表性的吉利德科学公司的selgantolimod（GS9688）和我国上海挚盟医药科技有限公司的一款在研TLR8激动剂（临床前阶段 ， 暂未命名） 。
导致无法在急性HBV感染期间诱导IFN ， 科学界已越来倾向可能由于HBV激活PPR无力或病毒抑制PPR信号通路所致 。 简单来讲 ， 就是乙肝病毒会干扰PPR信号通路 。 在慢性HBV感染期间 ， 由于TLR表达降低以及TLR和RLR信号通路紊乱 ， 先天免疫功能受损 。 简单来讲 ， TLR表达和HBV感染期间功能下降相关 ， 通过TLR刺激来恢复TLR表达的组合疗法 ， 可能有助于改善HBV慢性感染的免疫调节作用 。
如果您还未弄懂为什么科学家正在开发TLR激动剂 ， 我们再继续简单说明 ， HBV感染期间缺乏先天免疫反应或称其为天然免疫 ， 缺乏这种免疫反应也会导致慢性乙肝发展 。 以适当的特异性激活TLR8 ， 可以让机体产生一些促炎细胞因子和趋化因子 ， 当产生这些因子也就表示机体的免疫系统对HBV感染产生了免疫应答 。
因此 ， 通过适当TL8激活来开发新型免疫调节药物 ， 进而抑制乙肝病毒复制带来了新的研究方向！
二、PD-1/PD-L1单克隆抗体
相比TLR激动剂研发 ， 另一个新型免疫调节剂开发方向PD-1/PD-L1的作用机制又有所区别 。 PD-1是一种存在于活化的B细胞和T细胞上的细胞表面受体 。 在慢性乙肝中 ， PD-1与其配体在肝细胞上的相互作用限制了T细胞活化 ， 并通过T细胞受体抑制了下游的抗病毒信号通路 。
目前 ， 科学家已经证明PD-1在慢性HBV感染的特异性T细胞中过度表达 。 检查点抑制剂对PD-1及其配体的阻断（阻断PD-1/PD-L1通路） ， 可能导致耗尽的T细胞复活并恢复其抗病毒作用 。 因此 ， 检查点抑制剂也是乙肝研究领域新药物开发方向之一 。
小番健康结语：歌礼生物制药公司的ASC22 ， 就是这一靶点的全球代表性在研候选药物 ， 是一款采用皮下注射针对PD-1的单克隆抗体 。 目前 ， ASC22已在中国和美国对CHB开展临床研究 ， 目前 ， ASC22正在进入2b期后续研究中 。
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