易坊好文馆

  1. 首页 > 奇闻 >

Cancer Res：揭示高级别浆液性卵巢癌的分子调控机制( 二 )

癌细胞 染色体 卵巢癌



图2. 代谢相关通路的打分及ISG15的免疫组化2. 确认了高级别浆液性卵巢癌肿瘤发生过程中8号染色体拷贝数增加导致MYC基因剂量增加进而导致氧化磷酸化通路和糖酵解通路活性增强 。 高级别浆液性卵巢癌细胞中8号染色体经常发生拷贝数增加 ， 因此该研究分析了肿瘤细胞中特异性上调的基因（361个）是否与8号染色体的扩增有关 。 结果表明 ， 肿瘤细胞特异性上调的361个基因中有46个位于8号染色体上 ， 8号染色体是肿瘤上调基因最富集的染色体 。 这46个基因主要富集在电子传递链和氧化磷酸化相关的通路上 。 进一步的研究发现这46个基因的上调与患者更短的总生存期密切相关 。 此外 ， 该研究还观察到调控细胞分裂、氧化磷酸化和糖酵解的MYC（位于8号染色体上）在12例高级别浆液性卵巢癌患者中有10例发生上调 。 结果提示 ， 8号染色体的扩增可能通过增加原癌基因MYC以及OXPHOS相关基因的剂量来促进高级别浆液性卵巢癌的肿瘤发生 。 3.探究了高级别浆液性卵巢癌肿瘤发生过程中DNA甲基化对基因表达的调控作用 。 DNA甲基化是最重要的表观遗传修饰之一 ， 在肿瘤发生过程中经历广泛的重编程 ， 并可能影响基因表达 。 该研究分析了重复元件区域甲基化、基因启动子区域甲基化和远端调控元件区域甲基化对基因表达的潜在调控作用 。 该研究发现绝大部分卵巢癌患者（9/11）的肿瘤细胞的基因组甲基化水平都显著降低 ， 这表明大规模DNA去甲基化也是卵巢癌的显著特征 。 对所有患者而言（11/11） ， 卫星核元件（satellite DNA）和长散在核元件1 （LINE1）均表现出最显著的DNA去甲基化 。 相关性分析显示 ， 可能同时受satellite DNA和LINE1负调控的基因主要富集在金属硫蛋白结合金属、干扰素、凋亡、血管生成相关通路；可能受其正调控的基因主要富集在核糖体合成相关通路 。 进一步分析受启动子甲基化调控的基因 ， 发现金属硫蛋白结合金属相关基因以及干扰素通路相关基因很可能也同样受其启动子甲基化改变的影响 。 该研究利用MICMIC分析了远端调控元件（例如：增强子）的甲基化对基因表达影响 。 该研究共检测到16941对调控区域-靶基因对 。 其中53.9%与靶基因的表达呈负相关关系 。 大多数靶基因可能受DNA甲基化调控的调控区域个数小于5个 。 上述结果表明 ， 有些基因不仅可能受其启动子区域甲基化的调控 ， 还可能受其远端调控区域甲基化的调控 。 例如 ， 肿瘤细胞特异性上调的基因IFI27（图3）的表达与其启动子DNA甲基化负相关 ， 也与其远端调控元件（距离IFI27转录起始位点约235kb）甲基化负相关 。 此外 ， 该远端调控元件区域与一个已知的增强子区域重叠 ， 其侧翼区域在原发位肿瘤细胞中比输卵管上皮细胞表现出更高的染色质开放性 ， 突出了其对IFI27表达的潜在调控作用 。

图3. 示意图显示远端区域（WCG7649168: chr14: 94577079-94583033）的甲基化可能调控IFI27的表达4.发现在高级别浆液性卵巢癌肿瘤发生过程中FOXK1、TFAP2C、NR2F6、DDIT3等重要转录因子的调控活性显著增强 。 转录因子蛋白与基因顺式调控元件的特异性结合是转录调控的基本机制 ， 而转录因子的结合通常受染色质状态的调控 。 该研究发现肿瘤细胞的全局染色质状态比输卵管上皮细胞更开放 ， 而基因启动子区域（转录起始位点邻近区域）的染色质开放程度却比输卵管上皮细胞更低（开放区域更窄、开放幅度更低） 。 为了探索高级别浆液性卵巢癌肿瘤发生过程中潜在的关键调控因子 ， 该研究使用chromVAR对NDR进行转录因子结合基序（binding motif）富集分析 。 总共有107个转录因子的基序在肿瘤细胞中更开放 ， 而另外126个转录因子的基序则更封闭 。 为了进一步探究哪些转录因子更可能参与到肿瘤特异性的基因表达调控中 ， 该研究使用Lisa推断调控肿瘤特异性表达基因的转录因子 。 在这107个转录因子中 ， FOXK1、TFAP2C、NR2F6、DDIT3这4个转录因子本身的表达水平在肿瘤细胞中显著高于输卵管上皮细胞（图4） 。 FOXK1是诱导糖酵解的重要调控因子 ， 考虑到糖酵解途径在高级别浆液性卵巢癌中表达上调 ， 并且其转录调控因子FOXK1的结合基序显示出较高的可及性 ， 该研究认为FOXK1很可能是高级别浆液性卵巢癌的候选治疗靶点 。 图4. 利用染色质可及性和转录组信息综合探究高级别浆液性卵巢癌中可能起重要调控作用的转录因子5. 发现高级别浆液性卵巢癌在腹腔转移过程中肿瘤细胞的基因表达模式基本不变 。 在准确鉴定出肿瘤细胞后 ， 该研究利用染色体内的断点信息构建了同一个患者体内肿瘤细胞的不同遗传谱系 。 尽管高级别浆液性卵巢癌携带有大量的基因组拷贝数变异 ， 它们的遗传谱系组成却相对简单 ， 大多数患者（8/9）的肿瘤细胞只有1-2个遗传谱系 。 在分析了输卵管上皮细胞与高级别浆液性卵巢癌的原发位肿瘤细胞之间的差异后 ， 该研究接下来探究了同一个遗传谱系的原发位肿瘤细胞与转移位肿瘤细胞之间的基因表达差异 。 结果显示 ， 在大多数患者中（5/6） ， 同一个遗传谱系的肿瘤细胞在转移到腹腔后只有极少数基因的表达发生了改变（但是在转移到淋巴结的一例患者中 ， 同一个遗传谱系的肿瘤细胞在转移前后有两千多个基因的表达发生了显著改变；图5） 。 这表明 ， 虽然肿瘤细胞已经转移到腹腔 ， 但腹腔的微环境并不会强烈影响肿瘤细胞的整体基因表达模式 ， 并提示肿瘤细胞转移到腹腔的能力很可能是在肿瘤发生的早期阶段获得的 。 虽然腹腔转移位肿瘤和原发位肿瘤之间只有少数几个基因是有表达差异的 ， 但这些差异表达基因为发现促进腹腔转移的关键基因提供了线索 。 该研究验证了在高级别浆液性卵巢癌转移过程中HSPA6基因的特异性下调的作用 。 结果显示 ， 过量表达HSPA6可抑制癌细胞的迁移和侵袭 ， 提示HSPA6的特异性下调促进了高级别浆液性卵巢癌的肿瘤转移过程（图5） 。

推荐阅读


上一篇：NASA火星探测器“洞察号”着陆点，深度300米以下可能没有水冰

下一篇：该警惕了，全球磁场强度已下降9%，地球难道要走上火星的老路吗？