图5. 原发位肿瘤和转移位肿瘤间的差异基因及HSPA6的功能验证6.发现高级别浆液性卵巢癌在腹腔转移过程中肿瘤细胞的DNA甲基化模式基本不变 。 该研究发现 ， 在大多数高级别浆液性卵巢癌患者的肿瘤转移过程中 ， 肿瘤细胞的全局DNA甲基化水平基本维持不变（图6） 。 因此 ， 可以利用DNA甲基化模式来推断同一个患者体内肿瘤细胞的遗传谱系 。 对DNA甲基化进行的无监督分层聚类验证了这一点 ， 结果显示基于DNA甲基化模式推测出了与基于基因组拷贝数变异一致的肿瘤细胞遗传谱系（图6） 。
图6. 癌细胞在转移过程中保持DNA甲基化水平和模式7.发现可以利用原发位肿瘤内不同谱系肿瘤细胞之间的基因表达差异寻找参与肿瘤转移的候选基因 。 肿瘤细胞遗传谱系的重建可以揭示肿瘤内异质性并提供更加精确的肿瘤转移分析 。 原发位肿瘤里不同遗传谱系的肿瘤细胞不仅具有不同的基因组拷贝数变异、不同的DNA甲基化水平和不同的基因表达模式 ， 而且很可能也具有不同的转移潜力 。 例如 ，OC09患者和OC14患者均有两个不同的肿瘤细胞遗传谱系（谱系A1和A2） 。 谱系A1的肿瘤细胞发生了转移 ， 而谱系A2的肿瘤细胞却没有发生转移 。 差异基因表达分析显示 ， OC09患者和OC14患者的A1谱系肿瘤细胞相比于A2谱系 ， 均特异性上调了CCN1和HSP90AA1的表达（图7） 。 利用CRISPR-Cas9系统敲除CCN1基因后 ， 卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力均显著降低 。 使用HSP90α抑制剂TAS-116特异性抑制HSP90AA1活性后 ， 卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力都显著降低（图7） 。 上述结果表明 ， CCN1和HSP90AA1很可能参与了高级别浆液性卵巢癌的肿瘤转移过程 ， 并可能作为卵巢癌的潜在治疗靶点 。
【Cancer Res：揭示高级别浆液性卵巢癌的分子调控机制】图7. CCN1和HSP90AA1的功能验证综上 ， 该研究首次以单细胞和单碱基分辨率系统性地探索了高级别浆液性卵巢癌中基因组拷贝数变异、DNA甲基化组、染色质状态组以及转录组等不同组学层面的分子特征 。 综合分析了高级别浆液性卵巢癌的分子变化规律 ， 发现了CCN1、HSP90AA1等潜在治疗靶点 ， 有助于更深入地理解该疾病的分子特征 ， 为该疾病的诊断和治疗提供理论依据 。 论文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-21-3819/707741/Single-cell-dissection-of-the-multiomic-landscape
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