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VV116与paxlovid媲美?一个没有回答药物是否有效的“成功”试验( 二 )


从发表的论文以及对试验的解读来看 ， VV116本来是想比较重症风险降低 。 可最后招募的患者没有遇到转重症的 ， 只能改为症状缓解 。 如今接种疫苗确实大幅降低了重症、死亡风险 ， 奥密克戎本身致病力又更低一些 。 这种现实也让不少专家们开始对临床试验终点改为症状缓解、核酸转阴等指标表示接受 。 大概再要求在招募人数终归有限的临床试验里证明降低重症风险 ， 有点强人所难 。
可新冠真的成感冒了 ， 没有转重症的人了吗？我们要看到高龄、有基础疾病的老人 ， 即便是突破性感染仍然有不能忽视的重症风险 。 而且仍然有人还没接种过疫苗 。 有的免疫抑制严重的人 ， 接种了可能作用也有限 。
恰恰在VV116的结果发表在《新英格兰医学杂志》的同时 ， 我们看到中国很多地方的医院有很多新冠重症病人 。 你去问一下那些ICU门口的家属 ， 问一下忙着联系殡仪馆的家属 ， 问一下都开始怀疑现在遇到的奥密克戎是不是致病性增强了的一线医护人员 ， 需要的抗病毒药 ， 是应该要缓解轻症症状还是降低重症风险？
对于绝大部分人来说新冠就是一个自限性疾病 ， 症状会自然好转 。 为什么要以防重症死亡为目标？因为我们要帮助那些非常不幸 ， 感染后新冠成了不自限的人 。 把目标定成让自限更快些 ， 不是不可以 ， 只是不那么切合需求 。
因此 ， 抗病毒药的着眼点 ， 应该还是降低重症、死亡 ， 帮助这些人群 ， 让新冠的整体健康威胁进一步降低 。
3.头对头 ， 找对“对的点”了吗？
VV116做的是头对头试验 ， 就是和新冠抗病毒药如今最成功的paxlovid对标 。 不少人一看头对头就来劲 ， 和现在最好的抗病毒药比 ， 如果更好 ， 那是比最好的更好 ， 就是新的最好；如果非劣 ， 也是和最好的比不差 ， 就是并列最好 。
可头对头也要看对标的点在哪里 。 比如国足选拔队员 ， 说标准是能和梅西、C罗“头对头”取胜 ， 这很好 ， 志向远大 。 但比啥呢？比乒乓球 。 要是这么做头对头 ， 你就是一个单挑梅西、C罗俩 ， 咱也不敢对国足有太大希望啊 ， 是不？
paxlovid的关键疗效（也是唯一被严格验证的疗效）是把高危人群住院死亡风险降低了近90% 。 VV116的头对头试验里 ， 没有人需要住院 ， 这对受试者来说是好事 ， 但对我们判断药物有效性来说却是非常不幸 。 paxlovid倒没关系 ， 它的降低重症风险已经经过三期临床试验、奥密克戎时期真实世界研究验证了 。 可VV116不一样 。 在paxlovid真正起作用的点上 ， 完全不知道VV116是否是真的非劣性 。
我们可以假设paxlovid让试验里本来可能需要住院的情况消失 ， VV116也一样 。 但同样有可能是病人太少 ， 或重症风险不够高 ， 最后本来就一个都不会需要住院 。 这就是没有安慰剂组的危害 。 光想着头对头 ， 对标的还不是别家的主要作用 ， 没有安慰剂做基线 ， 很难解读结果 。
更为关键的是 ， VV116选择的试验终点——获得症状持续缓解的时间 ， 没有安慰剂组 ， 真的很难判断实际是否有效 。 VV116头对头非劣性有意义的前提是 ， 对标的paxlovid加速了新冠症状获得持续缓解的进程 。
可paxlovid没有做过VV116试验里那种终点的试验 ， 唯一有相似性的是在低危人群里做的EPIC-SR三期试验 ， 那个试验主要终点是受试者自述所有新冠症状持续缓解4天 。 问题是paxlovid在那个试验里失败了 ， 报告症状持续4天缓解 ， paxlovid与安慰剂没有区别 。
这种情况下 ， 说11项症状评分 ， 出现持续缓解两天的时间 ， VV116和paxlovid一样或有少一天的趋势 ， 能得出什么结论？一定比什么药都不吃好？paxlovid有没有比安慰剂好我们都不知道啊 。
其实《新英格兰医学杂志》的论文里都提到 ， 试验设计时估计奥密克戎症状缓解中位时间是5.5天 。 说得不好听一点 ， 拿个糖丸和paxlovid做头对头 ， 按这个试验标准 ， 说不定也是非劣性 。 是不是也要说糖丸媲美paxlovid？
4. “媲美”背后的致命缺陷
仔细看《新英格兰医学杂志》的论文 ， VV116做出这样一个意义有限 ， 甚至无法解读的试验并不让人意外 。
虽然VV116的试验里37.7%是60岁以上老人 ， 可整个试验只有24.3%的人未接种疫苗 ， 44.9%的人接种过增强针 ， 30.9%的人完成了基础免疫 。 疫苗接种能大幅降低重症风险 ， 这么高比例的人接种过疫苗 ， 早就不是重症风险高的人群 ， 自然让受试者中观察到重症的可能性大幅降低 。
该试验是在4-5月的上海进行 ， 如果参考上海三月中下旬的疫苗接种率：

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