VV116与paxlovid媲美?一个没有回答药物是否有效的“成功”试验

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2022年5月下旬国产新冠口服药VV116与辉瑞口服药的头对头三期临床试验宣布成功，不过具体数据并未公布。隔了半年，该试验终于发表于《新英格兰医学杂志》。
我们当然要赞赏国内药企与科研人员将国产新冠药物试验结果公布，并且发表在受众更广的顶级国际医学期刊上。毕竟在新闻稿里宣称重大突破的国产新冠药很多，但在国内疫情如火如荼之际，有透明、公开、完善数据，能让人放心用，有效救治感染者的国产药却不多。可是在顶级期刊上发表论文与药物实际有效却并不对等。
例如瑞德西韦最早在中国做的新冠三期临床试验显示无效，后来在国外更细致划分感染者病情的试验里显示有效。这些结果都发表在《新英格兰医学杂志》上。上述试验终点是临床症状改善，而后续的研究进一步证实如果用在早期，瑞德西韦也能有效降低重症、死亡风险。
因此，我们在药物实践时，不能仅看有没有文章发表在顶级期刊上，更要看具体发表的内容是什么，也就是药物表现出来的有效性到底如何。而一个药物的有效性确认也未必是一篇文章就一锤定音。特别是新冠这样出来不到三年又几经重大突变的病毒，药物有效性的验证、思考会是不断渐进、延续的。
昨天VV116论文一经发表，中文解读是相比paxlovid取得了“非劣性” ，一些媒体报道更是号称媲美辉瑞口服药。可研读当初的新闻稿和如今的论文，却不难发现：很难判断这个所谓的试验成功，是否意味着VV116真的有效。
1.VV116“非劣性”是指什么？
根据半年前的新闻稿，头对头三期临床试验的主要试验终点是“至症状出现持续性缓解的时间” 。就是使用VV116与paxlovid的人，比较从开始服药到症状有好转的时间。根据过去的新闻稿，在实际招募822人的三期试验里， VV116组出现症状缓解的时间短于paxlovid ，达到了统计学上的显著。还提到“至临床症状持续消失的时间”以及“首次核酸检测转阴的时间”上， VV116比paxlovid在数字上更优的倾向。
而《新英格兰医学杂志》的论文，终于让我们能仔细看一下这些“更优”到底是如何优。主要终点，症状持续缓解时间是11个新冠感染症状，从0-3打分（总分范围0-33），服药后总评分降到在0-1且维持两天所需的时间。
如果看所有受试者（还是新闻稿中提到的822人）， VV116的至症状缓解时间中位4天， paxlovid是5天，这就是非劣性的主要证据。但两个组风险比的95%置信区间是1.02-1.36 ，下限接近1（即无区别）。因此，新闻稿里说VV116症状缓解时间短于paxlovid ，实际只能说是不劣于，不能称为优于。这也是为什么药企新闻稿要谨慎解读，利益冲突四字不是盖的。
另一些分析也让我更倾向说在症状缓解时间上，二者半斤八两，说VV116更优不合适。那就是符合试验流程，在5天内开始用药的受试者，两组症状缓解所需时间都是中位5天：
5天内开始用药的受试者，两组症状缓解所需时间都是中位5天
理论上来说，抗病毒药越早服用越可能获得更好的效果。可是在这里，包括了更晚用VV116的人，症状缓解平均需要4天，只看更早使用的反而是5天。可见这四五天本身的差距很小，也不是一个稳定的差异。
而之前新闻稿里提到的核酸转阴时间更优，在公布的论文里，两组受试者核酸转阴时间上没有差别。
从结果来看说VV116试验成功问题不大——毕竟主要终点达到了非劣性标准。可很难说这个“成功”证明了VV116是有效性的新冠抗病毒药。为什么？因为这几个终点都不是我们最需要的新冠治疗终点。
2.我们要什么样的抗病毒药？
药物是要解决具体的医疗需要的，一个新药应瞄准未得到满足的医疗需要。新冠抗病毒药也是一样，不是说设个8个10个试验终点，逮上一个是一个，而是要仔细考虑现实中需要一个起什么作用的抗病毒药，然后我们来验证这个药可不可以做到这个或这些作用。
新冠抗病毒药最关键的作用应该是降低使用者重症或死亡的风险。这才是从健康角度看，新冠这个疾病最大的威胁，也是现在尚未满足的医疗需要所在。

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