VV116与paxlovid媲美?一个没有回答药物是否有效的“成功”试验( 三 )

上海3月疫苗接种率
受试者的疫苗接种率（75.8%）与增强针接种率（30.9%），不比全上海人群差。可在当时的上海，明明有大量80岁以上老人一针疫苗都没打， 70岁以上老人这个比例也不低。为何不更侧重招募这些更高危人群，只能说让人遗憾。
此外，临床试验终点改为症状总评分降低到1或0 ，可受试者开始服药时的症状总评分是多少呢？中位3分。是的，总评分的理论范围是0-33 ，但受试者们的起点是3 ，目标是到1或0 。这个起点评分很符合92%的受试者是轻症的特征，可既然以症状缓解为主要目标，如此小的症状区分空间，岂不是更难判断药物的作用？
一个试验，看转重症风险，招募的受试者重症风险起点不高，看症状改善，受试者症状起点很轻。也多亏没有安慰剂，否则搞不好真是媲美糖丸。
该试验的其它缺陷，比如虽是多中心，实际只是上海一地的七家医院；由于模拟paxlovid的安慰剂药丸未能及时制成，试验是单盲，受试者知道自己吃的是什么；症状评分本身具有主观性，等等。只能说是不算理想，最致命的缺陷，还是以下几个：

偏离了paxlovid获得证实的药物疗效，让“头对头”失去意义
没有安慰剂组无法评估所谓症状改善是否为真
招募的受试者特征不仅让原定的评估重症不可行，即便是后采取的症状改善，评估空间、意义都很有限

而更让人遗憾的是，这些致命缺陷完全是可以避免的。在2022年初，奥密克戎横扫全球时，我们就已经知道病毒致病力减弱，疫苗接种人群重症率低。 2021年12月，辉瑞也公布了paxlovid在低危人群三期临床试验EPIC-SR的期中报告，提到在症状持续改善比例上与安慰剂没有区别。 EPIC-SR的人群是接种过疫苗但有至少一个重症风险因子，或没有重症风险因子但未接种过疫苗。
VV116的试验是在2022年4-5月做的，上述信息早已是公开的知识范畴。为什么会设计一个招募人群更像EPIC-SR（低危人群），却最初选择终点参考EPIC-HR（高危人群）的试验？既然实质已经是paxlovid失败的EPIC-SR试验人群，终点也改为与EPIC-SR类似，又岂能再不加入安慰剂组？
5.VV116到底有没有用？
被一些媒体鼓吹为媲美paxlovid的VV116头对头试验，里面真正可能可以微弱佐证VV116或许有用的证据大概只有核酸检测转阴时间这个次级终点。
最早新闻稿是说VV116转阴比paxlovid快，可最终的论文里二者是一样的。且不管新闻稿误导的这事。我们看paxlovid高危人群三期临床试验里的载毒量变化：
paxlovid三期临床试验载毒量比安慰剂载毒量下降
用药后最初几天载毒量下降比安慰剂组快。 VV116试验是看核酸转阴：
VV116与paxlovid核酸转阴相似
第五天和第七天，核酸转阴比例两个药相似，理论上勉强可以推断载毒量下降上，在paxlovid低于安慰剂组这两天，二者也类似（载毒量是基于所有受试者，与转阴比例还是有点不同）。
新冠抗病毒药都是通过抑制病毒复制起作用， paxlovid在临床试验里证明了自己降低了载毒量，同时降低了重症风险。如果VV116降低载毒量作用相近，勉强也能让推导药物有效获得一些支持。
但这个推断有很多缺陷，非常勉强。
首先，前文已提到核酸转阴比例和paxlovid试验里的载毒量不完全一样。很多研究都显示即使一个感染者完全康复了也可能继续出现核酸检测阳性——可能有些残余的病毒尸体。我们也不确定paxlovid自己的三期临床试验里核酸检测转阴就一定比安慰剂组更早，毕竟第14天时和安慰剂组载毒量趋同。
其次，载毒量变化或核酸转阴，能否对应实际治疗效果还难说。默克口服药也是能看到载毒量下降：
默克口服药同样能降低载毒量
但最终三期临床试验的结果里， paxlovid降低重症风险的程度明显高于默克口服药。
再者， paxlovid停药后复阳的报道也增加了核酸转阴推断药效的可靠性。
【VV116与paxlovid媲美?一个没有回答药物是否有效的“成功”试验】我们可以想办法找一切理由，给一个药贴上为什可能有效，也可以在打上各种“媲美”、“更优”等标签。但我们真正需要的是靠谱证据，不是多余的溢美之词。
支持VV116有效的关键证据，在5月三期临床试验成功的新闻稿报道出来后以及论文发表在《新英格兰医学杂志》后，和这些出来前其实差不了太多。那就是这个药本质上是瑞德西韦的口服版，瑞德西韦验证了自己的有效性，这个也有可能有效。