静脉或吸入麻醉（伴或不伴静脉利多卡因）对乳腺癌术后中性粒细胞胞外诱捕和血管生成生物标志物的影响：一项前瞻性随机试验( 二 )
利多卡因组,术后H3Cit浓度与术前比较有显著降低（SL组151 vs 109ng ml-1 ， P=0.001；PL组147 vs 98ng ml-1 ， P=0.0007）（表3和图2） 。 与未加利多卡因组相比 ， 利多卡因组H3Cit表达显著降低（SL vs S组 ， 109[23] vs 125[22]ng ml-1 ， P=0.01；PL vs P组 ， 98[14] vs 130[32]mg ml-1 ， P=0.007） 。 术后观察到利多卡因引起MPO浓度（SL组 ， 10.7 vs 8.5ng ml-1 ， P=0.03；SL组 ， 13.3 vs 8.6ng ml-1 ， P=0.01）和MMP-3浓度（SL组 ， 8.8 vs 4.4 ng ml-1 ， P=0.002；PL ， 10.1 vs 4.1ng ml-1 ， P=0.001）类似的降低（表3和图3） 。 总的来说 ， 利多卡因降低了术后H3Cit ， MMP-3和MPO浓度 ， 而与主要麻醉技术无关 。 有趣的是 ， 虽然MMP-3和MMP-9在功能上相互依赖 ， 但MMP-3浓度的变化并没有导致MMP-9值的类似下降 。 四组患者术后MMP-9浓度非但没有降低 ， 反而增加 ， 利多卡因组术后MMP-9浓度更高（SL组 ， 241 vs 208ng ml-1；PL组 ， 203 vs 180ng ml-1） 。
与七氟醚组相比 ， 丙泊酚组VEGF-A浓度术后比术前显著降低（表3） 。 丙泊酚组的降幅最大（232 vs 165pg ml-1） 。 加用利多卡因明显减轻了七氟醚组（S组和SL组术前和术后浓度平均差为25 vs 11pg ml-1）和丙泊酚组（P组和PL组术前和术后浓度平均差为67 vs 34pg ml-1）术后VEGF-A浓度的降低 。
表1. 患者和乳腺肿瘤的特征
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表2. 手术和麻醉特征
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表3. 血清生物标志物
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各组术前和术后H3Cit（图2）和MPO（图3）血清浓度
讨论
本研究首次评估了麻醉技术对术后24h血清NETosis标志物（MPO和H3Cit）以及其他有助于癌症扩散的标志物（MMP-3、MMP-9、VEGF-A）的影响 。 我们发现加用利多卡因对NETosis的影响更大 。 利多卡因在体内外抑制癌细胞转移进展的结果可能是由于利多卡因对癌细胞细胞骨架重塑的影响以及体外和小鼠实验模型中注意到的对MMP-2和Src酪氨酸激酶的调节 。 利多卡因似乎也能降低VEGF-A、内皮生长因子、肿瘤坏死因子和白细胞介素-6（IL-6）的浓度 。 这是否可能转化为有意义的减少临床肿瘤复发风险值得进一步研究 。
VEGF-A可以增加血管通透性、刺激血管内皮细胞增殖和肿瘤血管生成 ， 有体外研究报道 ， 挥发性麻醉剂使其浓度增加 ， 而丙泊酚麻醉使相似因子（VEGF-C ， 一种淋巴管生成的促进剂）减少 。 然而 ， 我们的数据显示 ， 尽管丙泊酚组VEGF浓度较低 ， 但VEGF-A无显著差异 。 基于酰胺类局麻药的作用：对肿瘤细胞具有抗增殖效果（体外研究）和可以减少与阿片类药物相关或无关的血管生成（通过激活内皮细胞中的Src）（体外和动物研究） ， 我们假设在麻醉方案中加入利多卡因会减少VEGF-A ， 尽管在术中使用芬太尼镇痛 。
事实上 ， 利多卡因对VEGF-A没有显著影响 ， 这可能是由于利多卡因输注时间不足或术后使用的剂量低（1 mg kg-1h-1） 。 根据肿瘤组织学（雌激素受体阴性和雌激素受体阳性） ， 利多卡因的差异效应也可能与VEGF的表达不同有关 。
四组中所有参与本研究的受试者均接受了相同数量的阿片类药物 。 阿片类药物本身与肿瘤复发有关 ， 并与血管生成相关因子的增加有关 。 关于芬太尼对癌症进展的影响 ， 尽管文献中存在争议 ， 但近期研究表明 ， 至少短期暴露在芬太尼下 ， 对肿瘤细胞的发展和复发率没有重大临床影响 。
由于本研究中没有受试者接受区域麻醉 ， 所以我们为所有患者使用阿片类药物镇痛 。 这可能会降低本研究结果对避免阿片类药物的麻醉技术的适用性 。 然而 ， 考虑到最近的第一个大型随机试验没有发现区域麻醉/镇痛和全麻加阿片类镇痛在癌症相关预后方面有差异的证据 ， 阿片类药物可能会继续在临床实践中频繁使用 。
即使没有阿片类药物 ， 围手术期也可能发生血管生成 。 我们的结果显示利多卡因对血管生成生物标志物有抑制作用 ， 这一结果得到了最近使用B16黑色素瘤小鼠模型的体外证据的支持 。 然而 ， 阿片类药物对中性粒细胞有很好的作用（抑制迁移 ， 减弱激活） 。 但是没有证据表明阿片类药物对NETosis起直接作用 。
MMP-3的功能似乎可以激活MMP-9 ， 而MMP-9释放VEGF-A的生物活性形式 ， 有利于上皮间质转化（EMT）过程 ， 从而支持了转移过程 。 在我们的研究中 ， 各组术后MMP-3值均有下降 ， 其中PL组下降最为显著 。 与丙泊酚麻醉相关的利多卡因输注加重了MMP-3的下降 ， 但与术后MMP-9值的增加无关 ， 其中在丙泊酚组中观察到的增加最弱 。 虽然我们预期MMP-3和MMP-9值之间存在相关性 ， 但MMP-3的最低浓度并不能决定MMP-9的最低浓度 。 这些结果支持Deegan及其同事的报道 ， 他们发现在乳腺癌手术中接受丙泊酚/椎旁麻醉的患者与接受七氟醚麻醉的患者相比 ， MMP-3减少 ， MMP-9增加减弱 。
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