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静脉或吸入麻醉（伴或不伴静脉利多卡因）对乳腺癌术后中性粒细胞胞外诱捕和血管生成生物标志物的影响：一项前瞻性随机试验( 三 )


在不同的刺激（炎症或病原体）下 ， 中性粒细胞释放NETs ， 这一过程被称为NETosis ， 在此过程中 ， 核组蛋白被瓜氨酸化 ， 从而使染色质脱浓缩 。 NETosis后 ， 血液中可检测到高浓度H3Cit ， 使其成为细胞死亡的标志 。 在NETosis释放的网状结构上附着着中性粒细胞弹性蛋白酶和MPO颗粒 。 调查NETs ， H3Cit和癌症之间关系的研究表明 ， 与健康个体相比 ， 癌症患者中H3Cit和MPO的浓度较高 ， 并且死亡率增加 。 虽然中性粒细胞在癌症保护中有作用 ， 但其促进转移的机制被认为有利于癌细胞的迁移和外渗 。 在这项研究中 ， 利多卡因组H3Cit和MPO均显著降低 。 这可能归因于利多卡因的抗炎性作用 ， 因为高浓度的NETs除了与肿瘤增殖相关 ， 还与炎症有关 。 一些数据表明 ， NET的成分如MPO与黑色素瘤的耐药性之间存在正相关 。
本试验有一些局限性 ， 可能会排除对其他乳腺癌手术部位的推断 。 这是一项具有标准化镇痛和麻醉方案的单中心试验 ， 所有患者术中均接受芬太尼治疗 ， 未使用区域麻醉 ， 没有用非甾体抗炎药 ， 用BIS监测麻醉深度 。 这种标准化是必要的 ， 以消除潜在的混淆变量 ， 但也可能减少我们的研究结果可以推广到类似的医院的程度 。 由于相关病例初筛的非特异性 ， 大量患者在初筛后被排除在试验之外 。 利多卡因输注是许多外科手术后快速康复（ERAS）计划的一部分 。 我们选择了与之前发表的研究一致的利多卡因剂量 。 然而 ， 我们的术后利多卡因剂量是文献中的最低术后剂量 。 利多卡因对癌细胞或标本的直接影响没有直接测量 。 我们只能假设血管生成和NETosis标志物的减少可以改善患者的预后 ， 但我们没有长期的随访数据来证明这一点 。 研究的结果支持了NETosis作为乳腺癌转移的潜在生物标志物的未来探索 。
总之 ， 该试验发现 ， 与未添加利多卡因相比 ， 在七氟醚或丙泊酚麻醉中添加利多卡因可降低转移风险的标志物——NETosis（H3Cit和MPO）和MMP3的表达 。 在一项大型随机临床试验中 ， 对在全身麻醉技术中添加利多卡因可能影响癌症复发风险的假设进行了评估 。
“论肿道麻”点评
肿瘤转移通常有以下几个步骤：失去细胞间粘附 ， 细胞外基质降解 ， 癌细胞迁移到循环中 ， 入侵目标器官以及形成新生血管促进肿瘤进一步生长（含VEGF-A ， MMP-2 ， -3和-9和其他分子） 。 最近发现的促进转移和肿瘤进展的其他因素有NETs和MPO ， 已知在NETosis过程中释放 。 NETosis的标志物如MPO和H3Cit在乳腺癌转移过程中发挥作用 ， 并预测癌症患者更高的死亡率 。 NETosis促进转移发展的确切机制仍在阐明中 。 一种理论认为 ， NETosis的网状网络作为毛细血管床的支架系统 ， 可以在手术时捕获循环中的肿瘤细胞 。 反过来 ， NETs可以促进有利的局部条件 ， 称为促进细胞粘附和最终转移扩散的预转移微环境 。 多种麻醉药和止痛药可能会影响肿瘤复发或转移的风险 。 通过麻醉方案来调节导致转移和复发的因素的可能性是一种有吸引力的干预 ， 可能改变癌症患者的结局 。 总的方向是 ， 丙泊酚麻醉可能影响这些与血管生成和肿瘤进展相关的因素（主要是VEGF-A和-C ， IL-1β ， MMP-3和-9） 。 丙泊酚还具有抗炎特性(增加IL-10和减少IL-6)和细胞调节作用 ， 降低中性粒细胞-淋巴细胞比值 ， 这可以转化为抗癌作用 。 利多卡因对血管生成生物标志物具有抑制作用,并且具有抗炎性作用 ， 鉴于高浓度的NETs除了与肿瘤增殖相关 ， 还与炎症有关 。 NETosis与转移风险之间的关系值得进一步评估 ， 因尚不清楚NETosis是转移的真正原因还是转移的后果 。 编译：吴蕾 ， 述评：许平波
审校：张军 ， 缪长虹
原始文献：Neutrophil extracellular trapping and angiogenesis biomarkers after intravenous or inhalation anaesthesia with or without intravenous lidocaine for breast cancer surgery: a prospective, randomised trial. Elena V. Galo?, Tiberiu-Florin Tat, Razvan Popa. et al. Br J Anaesth, 2020 Nov;125(5):712-721. doi: 10.1016/j.bja.2020.05.003. Epub 2020 Jun.
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